【正文】 若在上述任何操作細(xì)節(jié)中存在疏漏，都可能因氧化物雜質(zhì)的出現(xiàn)而導(dǎo)致卡托普利)產(chǎn)品質(zhì)量的下降。過濾得到析出的L—脯氨酸粗品，濾液調(diào)到中性后排放。（三）3—乙酰巰基—2—甲基—丙酸氯制備過程中的“三廢”治理 3—乙酰巰基—2—甲基—丙酰氯的制備是通過3—乙酰琉基—2—甲基丙酸的氯化反應(yīng)完成的，所使用的氯化劑是二氯亞硯。在通人硫化氫的過程中，硫化反應(yīng)液的溫度需控制在50—55℃，同時低速攪拌，以促進(jìn)硫化氫的吸收。硫化氫通?？梢杂闪畠r易得的硫化亞鐵出發(fā)與兩摩爾的鹽酸反應(yīng)來制備，還可以采用硫鐵礦(Fe3S4)。 在此步反應(yīng)中，原料l—[3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸未經(jīng)純化直接使用，上步原料1—[3—乙酰琉基—2(5)—甲基丙酞基]—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽與5moyL氨水、乙酸乙酯的重量配比為1；4．382；19．852。選用酸式鹽硫酸氫鉀替代無機(jī)酸，利用其硫酸氫根的園性與二環(huán)己基胺成鹽，1—（3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸游離出來?！弧彼崤c二環(huán)己基胺的摩爾比為1：1．1。酰氯加畢，控溫2—5℃繼續(xù)攪拌，并監(jiān)測、調(diào)節(jié)PH值在7—7．5，直至pH值不再變化為止。整個反應(yīng)需在無水條件下進(jìn)行，蒸餾時溫度不能超過120℃，否則產(chǎn)物會分解，影響收率。原料的質(zhì)量和配比對反應(yīng)也有明顯的影響。優(yōu)點：在合成初期階段要對L—脯氨酸胺基和羧基進(jìn)行保護(hù)，待相應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后再去除保護(hù)基，此法是多肽合成的常用方法。（1） 先形成酰胺碳—氮鍵，后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的路線【1】. 合成路線： 將L—脯氨酸與氯甲酸芐酯反應(yīng)保護(hù)胺基，再與異丁烯在濃硫酸催化下加成形成叔丁酯保護(hù)羧基。主反應(yīng)：主要副反應(yīng)： 加成反應(yīng)為放熱反應(yīng)，初始滴加硫代乙酸時，需將反應(yīng)體系溫度嚴(yán)格控制在0～5℃。此反應(yīng)中反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對收率存在顯著的影響。（二）工藝過程：將計量的4％氫氧化鈉溶液抽入反應(yīng)罐中，開動攪拌并打開冷凍鹽水降溫，當(dāng)液溫達(dá)到10℃時加入計量的L—脯氨酸，攪拌溶解。精品結(jié)晶經(jīng)過干燥，測定樣品的熔點和比旋度，當(dāng)mp．187~188℃， [a]＝—67。 （五）、1—[3—乙酰硫基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸的制備（一）工藝原理： l—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基內(nèi)?；狶—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽是有機(jī)酸的胺鹽，呈近中性。再經(jīng)過鹽酸酸化，得到1—[3—琉基—2(S)—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸，即卡托普利。晶體濾干后，轉(zhuǎn)入真空干燥箱減壓下于50℃左右干燥2小時。向硫化氫發(fā)生罐中滴加濃鹽酸，硫化氫放出，經(jīng)過無水氯化鈣干燥后，通入硫化罐反應(yīng)液中。 硫代乙酸減壓蒸餾和常壓蒸餾的殘液中，主要含有乙酸、乙酸酐和少量硫代乙酸等酸性有機(jī)物。將減壓蒸餾的殘余物與少量的水混合，攪拌下加入20％的氫氧化鈉水溶液，調(diào)至PHl2，加熱到50攝氏度，攪拌反應(yīng)1小時，反應(yīng)過程中適當(dāng)補(bǔ)加氫氧化鈉溶液保持PH值在1~2左右。在提取、干燥、濃縮等后處理過程中，也需盡量避免將卡托普利長時間暴露于空氣中。針對氧化物雜質(zhì)含量在3％以上的情況，可采用在鋅粉酸性下還原二硫鍵形成硫基的方法，將氧化物雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為卡托普利。 為保證2(S)體胺鹽晶的純度，需將2(S)體胺鹽粗品用無水乙醇重結(jié)晶精制，重結(jié)晶母液可在下次反應(yīng)中替代乙脂用于溶解2(S)體和2(R)體的混合物。 在蒸餾過程中，首先是低真空回收過量的二氯亞砜，蒸餾層氣中含有氯化氫、二氧化硫和少量二氯亞硯，必須經(jīng)過20％的氫氧化鑰水溶液吸收后再排放。將硫代乙酸粗品轉(zhuǎn)入精餾罐中，常壓下控制液溫為95—105℃，調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)幕亓鞅?，收?0—96℃的餾分，為硫代乙酸的精餾產(chǎn)品，含硫代乙酸的量為75％以上，直接用于3—乙酰巰基—2—甲基丙酸的制備。根據(jù)同離子效應(yīng)原理，氯化氫的過量，有利于降低硫化氫在反應(yīng)液中的溶解度，使硫化氫更易逸出。開動水泵減壓，攪拌下控溫在50℃以下蒸出乙酸乙酪，當(dāng)無酯流出時，再將濃縮液保溫攪拌30分鐘，以使乙酸乙酯徹底除去。1—（3—乙酰筑基—2(S)—甲基丙酰基]—l—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽、硫酸氫鉀、水和乙酸乙酯的重量配比為1：0621：7．7：9．1(折純)：（二）工藝過程：將計算量水的l／3抽入游離罐，攪拌下將1—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙?；狶—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽加入罐中。至無乙酸乙酯蒸出以后，繼續(xù)加熱保溫50℃以下約30分鐘，以使乙酸乙酯全部除凈。中和完畢，再攪拌10分鐘，靜置20分鐘，抽出上面的乙酸乙酯層，下面的水層用乙酸乙酯反復(fù)提取5次，每次均攪拌10分鐘，靜置20分鐘，再分層。（二）工藝過程：打開氯化罐的冷凝水，將前步蒸餾剩余液的溫度降至20℃，攪拌下將計算量的二氯亞砜分5次加入，每次時間間隔為2小時。工藝過程： 將硫代乙酸抽至反應(yīng)罐中．開啟攪拌，夾層通入冰鹽水將冷卻至3℃。增加了反應(yīng)的步驟，使總收率降低。 卡托普利用于治療各種類型的高血壓癥，尤對其他降壓藥治療無效的頑固性高血壓，與利尿劑合用可增強(qiáng)療效，對血漿腎素活性高者療效較好。優(yōu)點： 立體專一性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高，產(chǎn)物化學(xué)純度好，對環(huán)境污染小。在蒸餾期間要隨時注意真空情況，嚴(yán)防真空管內(nèi)液體倒流。反應(yīng)中嚴(yán)格控制pH值為7～，同時反應(yīng)液的溫度在2～5℃，要求攪拌性良好防止局部堿性過強(qiáng)或過高。乙氰中含有水分，兩種差向異構(gòu)體胺鹽的溶解度會發(fā)生變化，使產(chǎn)品的質(zhì)量和收率均明顯下降，同時晶體變粘，過濾困難。產(chǎn)物經(jīng)干燥后測定其熔點相比旋度，合格者宜接用于下步反應(yīng)。水解反應(yīng)的條件