化學(xué)制藥工藝-卡托普利的生產(chǎn)工藝-全文預(yù)覽
【正文】 基的保護基乙?；憧芍频媚繕嘶衔锟ㄍ衅绽?。當(dāng)游離罐內(nèi)原料混合均勻后，快速將硫酸氫鉀水溶液加入，隨后抽入計量的乙酸乙酪，室溫下攪拌2小時。由于采用上述方法得到的1—[3—乙酰琉基—2(5)—甲基丙酰基]—』—脯氨園比較粘稠，過濾效果不夠理想，同時l—[3—乙酞琉基—2(5)—甲基丙?；场狶—脯氨酸在水中有一定的溶解度，因此需加入乙酸乙酯反復(fù)提取，直至水層經(jīng)薄層層析檢查確認無游離的l—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙?；狶—脯氨園后，方可停止萃取，以減少產(chǎn)品的損失。 （五）、1—[3—乙酰硫基—2(S)—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸的制備（一）工藝原理： l—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基內(nèi)?；狶—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽是有機酸的胺鹽，呈近中性。抽濾，用少量冷卻到10℃以下的無水乙氰洗滌?？刂埔簻貫?8—42℃，滴加二環(huán)己基胺(經(jīng)重新蒸餾)．調(diào)節(jié)溶液的pH值至7．0。L—脯氨酸 (上步反應(yīng)原料)、無水乙脂(第一次加入)、二環(huán)己基胺和無水乙脂(第二次加入)等原料的重量配比為1：6．104：1．732：6．908。精品結(jié)晶經(jīng)過干燥，測定樣品的熔點和比旋度，當(dāng)mp．187~188℃， [a]＝—67。 在以上操作中，使用的溶劑乙睛必須嚴格無水，同時反應(yīng)設(shè)備也必須經(jīng)過嚴格干燥。（四）、1—[3—乙酰巰基—2（S）—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽的制備 （一）工藝原理 上步反應(yīng)產(chǎn)物是1—（3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙?；狶—脯氨酸和I—（3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙酰基）—L—脯氨酸的混合物，兩者是一對差向異構(gòu)體，其化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)均存在一定的差異，利用這些差異可完成這對差向異構(gòu)體的分離。停止冷凍鹽水降溫，使反應(yīng)掖自然升溫到室溫，室溫攪拌3小時。（二）工藝過程：將計量的4％氫氧化鈉溶液抽入反應(yīng)罐中，開動攪拌并打開冷凍鹽水降溫，當(dāng)液溫達到10℃時加入計量的L—脯氨酸，攪拌溶解。此反應(yīng)中先將L—脯氨酸溶于4%的NaOH溶液中，形成L—脯氨酸的鈉鹽，使胺基游離出來；再滴加3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯，并同時加入8%NaOH溶液中和形成的HCl，的到1—（3—乙酰硫代—2—甲基丙?；狶—脯氨酸鈉鹽。二氯亞礬加畢后，于25℃下攪拌反應(yīng)12小時，再于30℃下攪拌反應(yīng)16小時。3—乙?；虼?—甲基—丙酸未經(jīng)純化直接使用，二氯亞砜為市售工業(yè)原料。此反應(yīng)中反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對收率存在顯著的影響。至無餾分餾出時，停止加熱，關(guān)閉真空．停攪拌。在0—5℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘。本反應(yīng)中使用的硫代乙酸的含量應(yīng)在70%以上，2—甲基丙烯酸為市售的工業(yè)原料，在16℃以上不得有固體存在。主反應(yīng)：主要副反應(yīng)： 加成反應(yīng)為放熱反應(yīng)，初始滴加硫代乙酸時，需將反應(yīng)體系溫度嚴格控制在0～5℃。優(yōu)點：選用手性化合物為原料，避免了2R異構(gòu)體的生產(chǎn)，從而大幅度地降低了L—脯氨酸的消耗；最后一步中硫氫化鈉，無需使用硫化氫，減少了對環(huán)境的污染【4】. 合成路線：以3—乙?；虼?—甲基丙酸甲酯的外消旋混合物為底料，使用特定的假單胞菌（Pseudomonas）專一性的催化水解外消旋中的2S體，同時對2R體毫無影響，從而實現(xiàn)兩種旋光異構(gòu)體的拆分，（2S）—3—乙?；虼?—甲基丙酸的化學(xué)收率為46%，光學(xué)純度達到98%。用2—甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進行加成反應(yīng)，制備3—乙?；虼?—甲基丙酸的外消旋混合物，經(jīng)二氯亞砜氯化得到3—乙?；虼?—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再與L—脯氨酸反應(yīng)制得（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物，該混合物與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到2S構(gòu)型的異構(gòu)體的二環(huán)己基胺鹽，再經(jīng)脫鹽、水解、去乙酰基，得到卡托普利。由于保護基的引入，減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的目標產(chǎn)物。（1） 先形成酰胺碳—氮鍵，后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的路線【1】. 合成路線： 將L—脯氨酸與氯甲酸芐酯反應(yīng)保護胺基，再與異丁烯在濃硫酸催化下加成形成叔丁酯保護羧基?？ㄍ衅绽麨榘咨Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點為103～104℃（從乙酸乙酯和正己烷中析出白色結(jié)晶），該化合物存在同質(zhì)多晶現(xiàn)象，穩(wěn)定晶型熔點為106℃，而不穩(wěn)定晶型的熔點為86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、難溶于乙醚，不溶于環(huán)己烷。增加腎血流量，但不影響腎小球濾過率。 二、合成路線以及選擇卡托普利的合成方法可分為兩類：一類是先形成酰胺碳—氮鍵，后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的方法；另一類是先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳—氮鍵的方法。優(yōu)點：在合成初期階段要對L—脯氨酸胺基和羧基進行保護，待相應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后再去除保護基，此法是多肽合成的常用方法?！?】. 合成路線。（2） 先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳—氮鍵的路線【3】. 合成路線： 以手性化合物2S—甲基—3—羥基丙酸為原料在DMF中使用二氯亞砜為氯化劑同時氯化羥基和羧基制得2S—甲基—3—氯—丙酰氯，在于L—脯氨酸進行?；?，所得的氯化物與NaHS反應(yīng)便可制得卡托普利。三、生產(chǎn)工藝原理及其過程（一）、3—乙?；虼?—甲基丙酸的外消旋混合物的制備（一）工藝原理 2—甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進行加成反應(yīng)制備3—乙?；虼?—甲基丙酸的外消旋混合物，該反應(yīng)是親核試劑硫代乙酸對不飽和羰基化合物2—甲基
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