【正文】 沖控釋制劑，現(xiàn)階段口服脈沖釋放系統(tǒng)主要是兩次脈沖控釋制劑，其中第 1劑量的藥物可由速釋制劑代替，目前研究較多的是第 1劑量缺失型的脈沖給藥系統(tǒng)，又稱為定時(shí)釋藥制劑或擇時(shí)釋藥制劑。這種情況下，一種新型的時(shí)間控制型給藥系統(tǒng) 脈沖式藥物釋放系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生。 80％的哮喘在起床時(shí)發(fā)生，故希望藥物藥物在就寢時(shí)服用而在早晨起效。 隨著時(shí)間生物學(xué)、時(shí)間藥理學(xué)，時(shí)間藥物治療學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)人的機(jī)體、組織、細(xì)胞對(duì)藥物敏感性具有周期節(jié)律差異。此外藥物與受體相互作用長(zhǎng)期刺激使之滅活，產(chǎn)生耐藥性，從而降低療效。 口服脈沖釋放釋藥系統(tǒng) ：一般說(shuō)來(lái)，緩釋制劑以一級(jí)速度釋放藥物，控釋制劑以零級(jí)速度釋放藥物，能夠在較長(zhǎng)時(shí)間維持穩(wěn)定的血藥濃度，保證了藥物的長(zhǎng)效。 新型緩控釋制劑 近年來(lái)新型高分子材料的研究和應(yīng)用使緩控釋制劑步入了定時(shí)，定向，定位，速效、高效，長(zhǎng)效的精密化給藥的新途徑。 微囊和微粒型控釋制劑 可以看成是微型化的貯庫(kù)制劑和骨架制劑 ,大小在 1mm以下 , 更普遍的僅 . 可選用水溶或水不溶性高分子材料 , 隨著高分子材料研究的進(jìn)展 , 生物降解性高分子材料在微囊和微粒制劑中的應(yīng)用也逐日增多。釋放速度取決于骨架材料的用量及其溶蝕性。 溶蝕性骨架緩控釋系統(tǒng)：這類(lèi)骨架材料多采用脂肪和蠟類(lèi)物質(zhì)如蜂蠟、硬脂酸丁酯等。 以上材料中若再加入一些蠟類(lèi)和脂肪酸酯類(lèi)，制成的片劑比重小于 1，服用后可在胃液或食糜中飄浮較長(zhǎng)時(shí)間，有利于藥物持久釋放。為達(dá)到適宜的釋藥速度，還可加入親水性的材料作填充劑或致孔劑，如乳糖、微晶纖維素、聚維酮（ PVP）。有報(bào)道研制了一種雙氯芬酸鉀水凝膠骨架緩釋片，它以羥丙甲纖維素（ HPMC K4M）為主要骨架材料，并輔以其它阻滯劑，以調(diào)節(jié)釋藥速度。材料的親水能力是控制藥物釋放的主要因素。如國(guó)外有用聚氯乙烯制成的硝酸異山梨酯、硫酸奎尼丁控釋片上市。這些材料口服后不被機(jī)體吸收，無(wú)變化地從糞便排出。如以 PVA和 PVP為骨架的硝酸甘油貼膏，以 HPMC、 Carbopol為骨架材料的各種緩釋片劑、以 HPC/Carbopol為粘附材料的黏膜粘附制劑等。如采用丙烯酸樹(shù)脂腸溶 Ⅱ 號(hào)、 HPMC、 EC等不同配比，制成的硫酸鋅包衣顆粒，其體外釋放時(shí)間可達(dá) 24小時(shí)。在胃中藥物釋放很少或不釋放，進(jìn)入小腸后，腸溶材料溶解，形成膜孔，藥物可通過(guò)膜孔的擴(kuò)散作用從釋藥系統(tǒng)釋放。 腸溶性膜控釋系統(tǒng)： 這種膜材料不溶于胃液，只溶于腸液，如腸溶性丙烯酸樹(shù)脂，羥丙甲纖維素酞酸酯等。藥物的釋放速度由膜材料的滲透性決定，選用不同滲透性能的膜材料及其混合物，可調(diào)節(jié)釋藥速度達(dá)到設(shè)計(jì)要求。 致密膜控釋系統(tǒng)：這種膜不溶于水和胃腸液，但水能通過(guò)。胃腸液通過(guò)這些微孔滲入藥芯使藥物溶解，被溶解的藥物溶液經(jīng)膜孔釋放。 微孔膜控釋系統(tǒng)：在藥物片芯或丸芯上包衣，包衣材料為水不溶性的膜材料（如 EC、丙烯酸樹(shù)脂等）與水溶性致孔劑（如聚乙二醇、羥丙基纖維素、聚維酮）的混合物。如以乙基纖維素、滲透性丙烯酸樹(shù)脂包衣的各種控釋片劑、以乙烯－醋酸乙烯共聚物為控釋膜的毛果蕓香堿周效眼膜、以硅橡膠為控釋膜的黃體酮宮內(nèi)避孕器，以微孔聚丙烯為控釋膜、聚異丁烯為藥庫(kù)的東莨菪堿透皮貼膏。 緩控釋制劑作用機(jī)理有多種，制備工藝也千差萬(wàn)別，因此有多種不同的分類(lèi)方法。可以說(shuō)緩控釋制劑的發(fā)展雖然與制藥設(shè)備的不斷發(fā)展更新有關(guān)，但起主要作用的是新輔料的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用。是目前發(fā)展最快，產(chǎn)業(yè)化水平最高的新型藥物制劑。與以往的常規(guī)劑型如片劑、膠囊、注射劑比較，緩釋、控釋制劑的主要優(yōu)點(diǎn)是： ①能夠減少給藥次數(shù)，改善患者的順應(yīng)性； ②減少血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用，提高療效； ③增加藥物治療的穩(wěn)定性； ④避免某些藥物對(duì)胃腸道的刺激性，避免夜間給藥?？梢哉f(shuō)任何一種劑型都需要利用高分子材料，而每一種適宜的高分子材料的應(yīng)用都使制劑的內(nèi)在質(zhì)量或外在質(zhì)量得到提高。人類(lèi)從遠(yuǎn)古時(shí)代在謀求生存和與疾病斗爭(zhēng)的過(guò)程中，廣泛地利用天然的動(dòng)植物來(lái)源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、膠質(zhì)等作為傳統(tǒng)藥物制劑的黏合劑、賦形劑、助懸劑、乳化劑。 還可用作片劑干性黏合劑和填充劑 、 賦形劑 ， 用作釀酒和釀醋生產(chǎn)的助濾劑 。 因分子量高 (1 106)不溶水 、 有機(jī)溶劑以及強(qiáng)堿 、 強(qiáng)酸 ， 遇水可溶脹是其最大特點(diǎn) 。 交聯(lián)聚維酮（交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮） 是乙烯基吡咯烷酮的高分子量交聯(lián)物 。 隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定快速發(fā)展和科技水平提高，以及新的應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓展， PVP在國(guó)內(nèi)需求量將持續(xù)增長(zhǎng)。 在食品工業(yè)中，我國(guó)一些規(guī)模較大的啤酒生產(chǎn)廠家已經(jīng)開(kāi)始采用高分子量的 PVP或交聯(lián) PVP作為澄清劑使用，用量約為 8～ 20克／ 100升啤酒。我國(guó)在 20世紀(jì) 90年代初就開(kāi)發(fā)出含 PVP的發(fā)膠產(chǎn)品、洗發(fā)產(chǎn)品和各種美容產(chǎn)品等。由于其性能優(yōu)異，近年來(lái)國(guó)外需求增長(zhǎng)非常迅速，預(yù)計(jì)2022～ 2022年全球年均消費(fèi)需求增長(zhǎng)率將達(dá) 8％～ 10％。 世界 PVP主要消費(fèi)區(qū)域是美國(guó)、西歐和日本等工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家與地區(qū)。 除上述用途外， PVP還用在洗滌劑領(lǐng)域，可以用于配制透明液體或重垢洗滌劑；作為三次采油的膠凝劑，提高油田采油率；作為感光材料助劑，有助于降低乳膠粘度和增強(qiáng)顯影圖象的覆蓋能力；在高分子聚合過(guò)程中，可用作增稠劑、分散穩(wěn)定劑和粒徑調(diào)節(jié)劑等；在造紙行業(yè)中作分散劑。此外，還可以作為防塵污沾染劑、剝色劑和染料快速還原劑等。此外，利用它與香料能形成配位化合物，使香味溫和持久的作用，將其廣泛應(yīng)用于剃須軟膏、牙膏、各種化妝品等的制造中。另外，PVP還用作各類(lèi)糖果的包衣材料和加工助劑。 在食品和飲料領(lǐng)域， PVP可以與特定的多酚和多元酸形成配合物，加入啤酒、果酒、果汁、醋、茶等中，可以作為澄清劑和穩(wěn)定劑，以穩(wěn)定色澤，改進(jìn)風(fēng)味，保證長(zhǎng)期貯存不變質(zhì)。最近國(guó)外開(kāi)發(fā)出利用其與天然或合成纖維素結(jié)合技術(shù)，制備血液透析膜，用于人工腎方面的應(yīng)用。尤其是與碘作用制成的聚乙烯酮碘藥劑，是目前廣泛使用的消毒劑。 在醫(yī)藥領(lǐng)域， PVP是目前國(guó)際上認(rèn)為最重要的藥用新輔料之一。 1999年上海勝浦新材料有限公司采用浙江化工研究院技術(shù)，建設(shè)了 1套年產(chǎn) 1300噸 PVP生產(chǎn)裝置，可以生產(chǎn) K值為 1 60、 90等規(guī)格產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)早期生產(chǎn) PVP的廠家是東北制藥總廠，但生產(chǎn)能力極小。目前世界 PVP總年產(chǎn)能力約為 3萬(wàn)噸，年產(chǎn)量約為 。按照其平均分子量大小分為若干個(gè)等級(jí)，一般以 K值表示，通常 K值越大，分子量越大，其粘接性也越強(qiáng)。 P157。 用作固體制劑的粘合劑 用作包衣材料或與其它成膜材料合用 ， 具有許多優(yōu)點(diǎn) P156 用作固體分散體載體 ， 提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度 ， 提高某些藥用的穩(wěn)定性 用于緩釋控釋制劑 ， 常用作骨架的致孔劑和粘合劑 ， 調(diào)節(jié)藥物釋放速率 。在戰(zhàn)爭(zhēng)期間被用作血漿的代用品拯救了許多人的生命。 能與一些藥物形成可溶性復(fù)合物 ， 以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間 。 聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮） PVP N乙烯基 2吡咯烷酮 VP催化聚合 CH2 CH2 CH2 CH2 n CH2 C CH2 C N O N O CH=CH2 CH CH2 n VP PVP 陽(yáng)離子聚合 BF3 陰離子聚合 KNH2 自由基聚合 過(guò)氧化物 (目前常用方法 ) 溶液聚合 水 、 甲醇 、 乙醇 35~65℃ ≤104 懸浮聚合 烴類(lèi)溶劑 65~85℃ N2 105~106 性質(zhì)： 物理性狀 : 白色或乳白色粉末 ， 極易引濕 ， Tg 175 ℃ 溶解性 : 易溶于水和極性有機(jī)溶劑 (ROH、 ROOH、 R=O、CHCl3),不溶于醚 、 烷烴 、 CCl 乙酸乙酯 溶液粘性 : 濃度 10%粘度迅速增加 粘度 分子量 K值與分子量的對(duì)應(yīng)關(guān)系 P155 溶劑 不同溶劑有很大差異 pH值和溫度影響較小 。 聚乙烯醇衍生物 聚乙烯醇酞酸酯 (PVAP)，其水分散體國(guó)外商品名 Sureteric,可用于水性噴霧包衣。將 PVA微球進(jìn)行動(dòng)脈栓塞，可治療肝腎惡性腫瘤，若微球中含有抗腫瘤藥物，則能大大提高藥物的療效，降低毒副作用。 目前已有硝酸甘油、東莨菪堿、可樂(lè)定等易于透過(guò)皮膚的藥物的透皮系統(tǒng)問(wèn)世。 、半固體制劑中的應(yīng)用 如滴眼液、人工淚液及隱形眼鏡保養(yǎng)液產(chǎn)品中，常用量為 %%。 FDA已允許將其作為口服片劑 、 局部用制劑 、 經(jīng)皮給藥制劑及陰道制劑等的輔料 。 通過(guò)電子束或 γ射線引發(fā)可以制備交聯(lián)的 PVA凝膠 ， 較化學(xué)交聯(lián)凝膠純凈 。 化學(xué)交聯(lián)的 PVA凝膠 ， 所用的交聯(lián)劑有戊二醛 、 乙醛 、 甲醛等 ， 在硫酸 、 乙酸 、 甲醇等存在下進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng) 。 3. 粘度： 可做成膠水 (4%) 4. 化學(xué)性質(zhì)： 結(jié)晶性聚合物：玻璃化溫度 85℃ 100℃ 開(kāi)始緩緩脫水 180~190℃ 熔融 羥基可以發(fā)生：醚化 、 酯化 、 縮醛化等 。 2. 水溶液性質(zhì)及其混溶性： ? 粘度 與濃度成正比 ， 與溫度成反比 ? 有良好的成膜性 ? 表面張力與醇解度成正比 ， 乳化能力則于醇解度成反比 。 在曇點(diǎn)以上的溫度時(shí) ， 產(chǎn)生液液分離 。 PVA中的乙酸酯增加 ， 溶解熱變大 ， 相分離的臨界溫度降低 ， 在高溫中的溶解度變低 。 性質(zhì)： 1. 溶解性： 具有極強(qiáng)的親水性 ， 溶于熱水或冷水中 ， 其在水中的溶解性與分子量 、 醇解度有關(guān) 。以醇為溶劑時(shí)，可以在完成聚合后直接進(jìn)行醇解，但若醇中有水，醇解中會(huì)生成大量的醋酯鹽，需要進(jìn)行純化。 聚乙烯醇 (polyvinyl alcohol,PVA) 由聚醋酸乙烯 PVAc醇解而成： CH2CH n + nC2H5OH CH2CH n + nCH3COOC2H5 OCOCH3 OH PVAc PVA PVA: 0488, 0588, 1788, 1799 KOH 用酸催化也可以進(jìn)行聚醋酸乙烯的醇解，但以堿催化的醇解產(chǎn)物穩(wěn)定、易純化、色澤好。 水楊酸、氯苯那敏或鹽酸普萘洛爾分散于 Eudragit NE30D中后澆制、干燥成貯藥膜層， Eudragit NE30D與羥丙甲基纖維素混合直接澆制在貯藥膜層上形成控釋膜層或成膜后黏附在其上，制得的由貯藥層和控釋層構(gòu)成的雙層控釋膜劑，可達(dá)到零級(jí)釋藥。其釋藥速率不受 pH值的影響，制劑在貯藏期間質(zhì)量穩(wěn)定。 丙烯酸樹(shù)脂用于緩控釋制劑的應(yīng)用實(shí)例： 丙烯酸乙脂 甲基丙烯酸甲酯共聚物 Eudragit E30D作為可樂(lè)定緩釋片骨架材料制成藥物的緩釋片。胃溶型樹(shù)脂薄膜包衣有利于藥品防潮、避光、掩色和掩味；腸溶型樹(shù)脂主要用于易受胃酸破壞或胃刺激性較大的藥物的包衣；單純滲透型樹(shù)脂或與其他類(lèi)型樹(shù)脂復(fù)合運(yùn)用可控制藥物釋放速度。盡管聚合物制備中使用的各種單體的毒性很低，但容易口服吸收，故樹(shù)脂中殘留單體總量仍應(yīng)控制在 %以下，最大不得超過(guò) %。 主要用作片劑 、 微丸 、 緩釋顆粒等的薄膜包衣材料 。 也可添加適量親水性物質(zhì) (糖粉 、淀粉 )使形成孔隙 ， 利于水分滲入 。 形成薄膜衣主要依賴分子中酯基與藥片表面分子帶電負(fù)性原子形成氫鍵等原因 。 MFT降低程度與親水性增塑劑的用量成正比 。 均有良好的成膜性 ， Tg較高樹(shù)脂表現(xiàn)出顯著剛性 ，脆性較大 。 CH3 R1