【正文】 D50（ mg/kg體重） ＜ 200 2001000 ＞ 1000 大鼠吸入 1h LC50（ mg/m3） ＜ 2 210 ＞ 10 鯉魚 TLm48 ＜ 1 110 ＞ 10 注：①評價農(nóng)藥急性毒性大小，應(yīng)依據(jù)經(jīng)口、經(jīng)皮及吸入等急性毒性毒性綜合考慮與分級。② TLm48： 為 48小時的半數(shù)耐受限度 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 15 表 毒性分級 小鼠 1次經(jīng)口 小鼠吸入 2h 兔經(jīng)皮 LD50 LD50（ mg/kg） LC50（ ppm） （ mg/kg） 劇毒 ＜ 10 ＜ 50 ＜ 10 高毒 11100 51500 1150 中等毒 1011000 5015000 51500 低毒 100110000 500150000 5015000 微毒 10000 ＞ 50000 ＞ 5000 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 16 表 急性毒性分級 大鼠經(jīng)口 LD50（ mg/kg） 大約相當(dāng)體重為 70kg人的致死劑量 6級（極毒） ＜ 1 稍嘗， ＜ 7滴 5級（劇毒） 150 7滴 1茶匙 4級（中等毒） 51500 1茶匙 35g 3級（低毒） 5015000 35350g 2級（實(shí)際無毒） 500115000 3501050g 1級（無毒） ＞ 15000 ＞ 1050g 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 17 * 毒物的體內(nèi)過程 皮膚粘膜 呼吸道 消化道 : 主要的中毒途徑 表皮 汗腺 W/O分配相等 的毒物易吸收 表皮面積大 ,直接進(jìn)入血液 與粘度與分子量有關(guān) 毒物的吸收 2022/6/23 18 臨床藥學(xué)課件 毒物的轉(zhuǎn)運(yùn)過程 暴露位點(diǎn) 皮膚 .胃腸道 .呼吸道 .注射 /叮咬位點(diǎn) .胎盤 毒物 轉(zhuǎn)運(yùn) 吸收 分布到靶部位 重吸收 進(jìn)入大循環(huán)前消除 增毒作用 由靶位向外分布 排泄 解毒作用 終毒物 靶 分子 (蛋白質(zhì) .脂質(zhì) .核 酸 大分子復(fù)合物 ) 靶部位 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 19 * 毒物的分布 開始時血液豐富的器官分布較多 ,然后按毒物與器官組織的親和力大小進(jìn)行再分布 ,如：鉛、氟選擇性分布到骨骼 ,DDT、 多氯聯(lián)苯等分布于脂肪 ,而某些藥物則易于進(jìn)入中樞 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 20 Ⅰ 相反應(yīng)（氧化、水解、還原） 一般情況下毒物毒性 ↓ Ⅱ 相反應(yīng) ,與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合 , 水溶性 ,極性 ↑易于排出 毒物的代謝 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 21 * 代謝是解毒過程 ≠ 解毒 非那西丁 氨苯乙醚，毒性 ↑ 對硫磷 對氧磷，毒性 ↑ [O] [O] 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 22 *水解是多數(shù)有毒藥物體內(nèi)降解的主要途徑 異煙肼 異煙酸 毒性 ↓ 普魯卡因 氨基七苯甲酸 二乙氨基乙醇 氨基甲酸 酯類農(nóng)藥 苦杏仁主要 胃腸道酶的 成分苦杏仁苷 作用下析出氫氰酸 毒性 ↓ 水解失效， 毒性 ↓ [H2O] [H2O] [OH] [H2O] 毒性 ↑ 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 23 腎 .尿 膽汁 .糞便 肺 .呼吸 汗液 乳汁 唾液 毒物的排泄 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 24 外來化合物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程簡圖 外來化 合物 消化道 糞 皮膚等 呼吸 道 全身循環(huán) 結(jié)合型 游離型 組織 （貯藏 ） 靶器官 （損害） 肝 膽汁 再吸收 腎 肺 分泌物 尿 呼出 氣 汗 .乳 汁等 （排泄） 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 25 * 中毒的發(fā)病學(xué) 對物質(zhì)代謝和能量代謝的影響 ? 糖代謝 —— 如 CCl4對肝的損傷 ? 脂肪代謝 —— 二硫化碳 ? 蛋白質(zhì)代謝 —— 黃曲霉素 B1影響肝臟 的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu) ? 能量代謝 —— 氰化物抑制呼吸鏈 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 26 暴露后產(chǎn)生毒性的潛在階段 毒物 運(yùn)輸 改變生物 環(huán)境 與靶分子 反應(yīng) 細(xì)胞功能 喪失 產(chǎn) 生 毒 性 作 用 修復(fù)失敗 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 27 毒物與靶分子的反應(yīng)過程 靶分子的屬性 * 反應(yīng)性 * 易接近性 * 關(guān)健功能 1 靶分子 終毒物 結(jié)果 * 功能障礙 * 結(jié)構(gòu)破壞 * 新抗原形成 2 反應(yīng)類型 * 共價結(jié)合 * 非共價結(jié)合 * 去氫作用 * 電子轉(zhuǎn)移 * 酶促反應(yīng) 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 28 * 局部作用 如強(qiáng) H+、 強(qiáng) OH及腐蝕性毒物 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 29 * 對生物膜的損害 對膜脂質(zhì)過氧化作用壞死作用機(jī)制 CCl4 對膜蛋白的作用 ,鉛抑制膜蛋白的 Na+K+ ATP酶， Hg+、 SO2等 膜結(jié)構(gòu)的通透性改變汞 .鉛 .鎘等 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 30 * 對酶系統(tǒng)的干擾作用 加速代謝（解毒） 酶的誘導(dǎo) 加速毒性更大的代謝物生成 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 31 酶活性的抑制 * CO 抑制 Fe2+→ Fe 3+ * 與 HS活性中心的結(jié)合 * 有機(jī)磷使膽堿酯酶失活 * 氟化和與輔酶 A結(jié)合 * 干擾三羧酸循環(huán) * 與基質(zhì)競爭同一種酶 * 與酶的激活劑如 Mg2+結(jié)合 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 32 * 對細(xì)胞大分子的影響 某些毒物可以嵌入 DNA中干擾蛋白 質(zhì)的合成，如環(huán)化劑、抗腫瘤藥物 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 33 * 對神經(jīng)傳導(dǎo)的干擾 阻斷神經(jīng)遞質(zhì)作用 起假遞質(zhì)作用 影響遞質(zhì)的合成 .釋放 .再攝取 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 34 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 35 * 阻止氧的吸收和利用 CO與血紅蛋白結(jié)合抑制攜氧能力 ,NO2芳香硝基類化合物可使血紅蛋白失去釋放氧的能力 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 36 毒性發(fā)展的第三階段 靶分子 效應(yīng) 作為效應(yīng)的決定因素 靶分子 的作用 細(xì)胞調(diào)節(jié) (信號 ) 細(xì)胞維持 基因表達(dá)的調(diào) 節(jié)障礙 瞬間細(xì)胞功能的 調(diào)節(jié)障礙 損害內(nèi)部的 維持 損害外部的 維持 不適當(dāng) 細(xì)胞分裂形成腫瘤 凋亡 退化 ,形成畸胎 蛋白合成如過止氧化物酶體增生 不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)肌肉活動 震顫 ,抽搐 ,痙攣 ,心律失常 昏迷狀態(tài) ,麻痹 ,感覺異常 損害 ATP合成 鈣離子調(diào)節(jié) 蛋白合成 細(xì)胞損傷 /死亡 維管功能 膜功能 損害綜合功能系統(tǒng) , 如止血功能障礙出血 2022/6/23 臨床藥學(xué)課件 37 * 本中心參與救治的中毒事件 1995 省商檢局 108人亞硝酸鈉中毒 1997 江西上高縣 40多人氟乙酰胺中毒 1997 安仁縣 400多名中學(xué)生砷中毒 1998 安鄉(xiāng)縣 1