【正文】 型，應(yīng)按照 SDA新藥審批規(guī)定要求，提供不同給藥途經(jīng)的新藥藥代動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)參數(shù) 。根據(jù)不同時(shí)間段尿樣本測(cè)定結(jié)果計(jì)算尿中累積排出百分率。取血的時(shí)間點(diǎn)一般為：分布相或吸收相取 3－ 4點(diǎn)，平衡相取 2－ 3點(diǎn)，消除相 4－ 6點(diǎn)，共計(jì) 9－ 13點(diǎn)。 42 單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案 (續(xù) 4) (5) 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定與數(shù)據(jù)處理 ?血藥濃度測(cè)定。 ? 方法學(xué)質(zhì)控 在測(cè)定生物樣品中藥物濃度時(shí)應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制 。提供標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，一般相關(guān)系數(shù)為 ≥ 。 40 藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控 ? 標(biāo)準(zhǔn)曲線 不同生物樣品應(yīng)制備各自的標(biāo)準(zhǔn)曲線，每條標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)至少由 5個(gè)濃度組成，應(yīng)覆蓋整個(gè)生物樣品的濃度范圍，不得外推。 ?靈敏度 (Sensitivity) ① 要求能測(cè)出 3－ 5個(gè)半衰期后的血藥濃度，或能檢測(cè)出 1/101/20 Cmax濃度； ②確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系 S形線的直線范圍內(nèi)，并能達(dá)到精確度考核要求 39 藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控 ? 回收率 (Recovery)在所測(cè)標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)，藥物自生物樣品中的回收率應(yīng)不低于 70％。 (4） 藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控 38 藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控 ?精確度 (Precision)，日內(nèi)差 RSD％應(yīng) 15%，在 LOQ附近最好 20%。 36 自身交叉拉丁方設(shè)計(jì)舉例 (高、中、低三劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究 ) 9 名受試者 ( N o. 1 9 ) 隨機(jī)分 3 組，每組 3 名，按拉丁方設(shè)計(jì)順序，進(jìn)入 交叉 試驗(yàn)，接受三種不同劑量藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。血化學(xué)檢查 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 ( G PT ) 、谷草轉(zhuǎn)氨酶 ( G O T ) 、堿性磷酸酶 (A L P) 、乳酸脫氫酶 (L D H ) 、總蛋白 (T P) 、白蛋白 / 球蛋白 (A / G ) ，總膽紅素 ( T B i l ) 、直接膽紅素 ( D b i l ) 、 ? 球蛋白 ( ? G T ) ，總膽固醇(T . C h o l es t ero l ) 、甘油三酯 ( T ri g l y ceri d ) 、尿素氮 (BU N ) 、肌酐 ( Cr) 、鐵 (F e) 、鈉 ( N a) 、鉀 (K ) 、氯 ( Cl ) 、鈣 (Ca) 、白蛋白(A l b u mi n ) 、血液淀粉酶 ( S amy l as e) 、葡萄糖 ( G l u co s e) 、膽堿酯酶 ( Ch E )尿分析 pH 、尿比重 (S p ec i f i c g r av i t y ) 、沉渣 ( Se d i me n t s ) 、蛋白(Pro t e i n ) 、尿糖 (G l u co s e) 、尿膽原 ( U ro b i l i n o g e n ) 、尿膽紅素( Bi l i ru b i n ) 、酮體 ( K et o n e s )33 I期臨床試驗(yàn)方案 (2) 單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案 單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案內(nèi)容 17，10， 12，見 I期臨床試驗(yàn)方案 34 單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案 (續(xù) 1) 8. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與試驗(yàn)方法 (1) 劑量選擇 選擇耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受高、中、低三個(gè)劑量，其中，中劑量應(yīng)與臨床單次劑量相同或相近，三個(gè)劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系，以便觀察不同劑量的血藥濃度是否呈線性關(guān)系。 31 單次給藥耐受性試驗(yàn)方案 (續(xù) 6) (6) 單次給藥耐受性試驗(yàn)流程圖停藥后不同天數(shù) ( 小時(shí) )給藥前(48h 內(nèi) )給藥當(dāng)天 ( 檢查 1 次或按時(shí)檢查 )1(24h)2(48)3(72) 7(168)給藥次數(shù) ↑ I癥狀 臨床體檢 神經(jīng)科檢查 眼科檢查 心電圖檢查 腦電圖檢查 血液學(xué)檢查 血生化檢查 尿液檢查 32 單次給藥耐受性試驗(yàn)方案 1 ． 觀察指標(biāo)分類 檢查項(xiàng)目臨床癥狀與體征主訴癥狀與客觀體檢所見及體溫、脈搏、呼吸、血壓、全身體檢、心電圖檢查記錄、腦電圖檢查、神經(jīng)科、眼科專業(yè)檢查。 5. 受試者應(yīng)于試驗(yàn)前一日入住 I期試驗(yàn)病房，晚餐后禁食 12小時(shí)，試驗(yàn)日早上 8： 00空腹用藥，服藥后 2小時(shí)給予標(biāo)準(zhǔn)早餐，服藥后按規(guī)定時(shí)間觀察主觀癥狀與客觀體征，服藥后 24小時(shí)做全面體檢及各項(xiàng)檢查與試驗(yàn)前相同，根據(jù)藥物半衰期的長(zhǎng)短與審評(píng)要求確定試驗(yàn)后不同時(shí)間的檢查次數(shù)與檢查項(xiàng)目。 30 單次給藥耐受性試驗(yàn)方案 (續(xù) 5) 3. 受試者于試驗(yàn)前簽署知情同意書。 ，作心電圖、腦電圖檢查、神經(jīng)科、眼科檢查，進(jìn)行血液學(xué)、血生化檢查及尿液分析。 28 最大劑量估計(jì) ? 同類藥物或結(jié)構(gòu)相近藥物的單次最大劑量 ? 動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)致中毒癥狀或臟器可逆性損害劑量的 1/10 ? 動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)中最大耐受量的 1/5~1/2 29 單次給藥耐受性試驗(yàn)方案 (續(xù) 4) （ 5）試驗(yàn)方法 應(yīng)應(yīng)有充分的認(rèn)識(shí)和估計(jì)，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施。當(dāng)最大劑量仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。每人只接受一個(gè)劑量，不得在同一受試者中在單次給藥耐受性試驗(yàn)中進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn) 。與臨床劑量接近的 3個(gè)劑量組每組 8－ 10人，最小劑量組與最大劑量組每組 5－ 6人。耐受性試驗(yàn)中當(dāng)主要反應(yīng)缺乏客觀指標(biāo)或不易判定與藥物關(guān)系時(shí)，常采用雙盲法對(duì)照試驗(yàn)，以判定所出現(xiàn)的反應(yīng)與試驗(yàn)藥的相關(guān)性 。 12．末頁(yè)： 試驗(yàn)地點(diǎn)、資料保存者、研究者與申辦者簽名。 10．?dāng)?shù)據(jù)處理統(tǒng)計(jì)分析： 事先規(guī)定數(shù)據(jù)處理方法，確定正常值范圍和異常值確定標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)分析方法及負(fù)責(zé)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的單位等。 8． 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法 (1)單次給藥耐受性試驗(yàn) (2)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) (3)連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn) 以上三個(gè)方案具體設(shè)計(jì)與試驗(yàn)方法見各個(gè)具體方案。 I期試驗(yàn)受試者常選用男性青年學(xué)生。 21 I 期臨床試驗(yàn)方案 4．試驗(yàn)樣品： 樣品名稱，代號(hào)，制劑與規(guī)格，制劑制備單位，制備日期，批號(hào)，有效期，藥檢部門檢驗(yàn)人用合格報(bào)告，給藥途徑，貯存條件，數(shù)量 (劑量總數(shù)，制劑總數(shù) )。作用機(jī)制，臨床前藥理、毒理研究結(jié)果摘要 (如已在國(guó)外進(jìn)入臨床試驗(yàn)，介紹初步試驗(yàn)結(jié)果 )。 19 I期臨床試驗(yàn)方案 1．單次給藥耐受性試驗(yàn)方案 2．單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)交叉試驗(yàn)方案 3．連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案 20 I期臨床試驗(yàn)方案 1．首頁(yè)： 項(xiàng)目名稱，研究者姓名，單位，申辦者負(fù)責(zé)人姓名，單位。 目的 15 I期臨床試驗(yàn)工作程序 1． 接到藥政管理當(dāng)局 (SDA)下達(dá)的批件 2．簽訂合同 3．閱讀有關(guān)資料及文獻(xiàn)，選擇、組織試驗(yàn)研 究小組 4．計(jì)算并確定耐受性試驗(yàn)最小初始劑量與最大劑量 5．制定、討論、確定 I期臨床試驗(yàn)方案 6．試驗(yàn)方案呈報(bào)倫理委員會(huì)審批 16 I期臨床試驗(yàn)工作程序 (續(xù) 1) 7． I期試驗(yàn)前準(zhǔn)備工作： ?篩選志愿受試者 ?準(zhǔn)備知情同意書 ?準(zhǔn)備記錄表格與試驗(yàn)流程圖 ?血藥濃度監(jiān)測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn)化考核 ?I期病房準(zhǔn)備（監(jiān)護(hù)、急救、觀察等） 17 I期臨床試驗(yàn)工作程序 (續(xù) 2) 8． I期試驗(yàn)方案?jìng)惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)后，制定試 驗(yàn)進(jìn)度計(jì)劃 9． 試驗(yàn)前受試者簽署知情同意書 10. 篩選志愿者 11．受試者隨機(jī)分組 12. 按照試驗(yàn)方案與進(jìn)度計(jì)劃進(jìn)行 I期臨床試 驗(yàn) 14．?dāng)?shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析 15．總結(jié)報(bào)告 18 試驗(yàn)方案（ Protocol） 敘