【正文】 用客觀數(shù)據(jù)或實驗室方法外 ， 對臨床的檢查和詢問也應盡量采用定量或半定量的方法 ， 或給以 “ 分級 ” 、 “ 評分 ” ， 但都應有客觀的標準 。 臨床論斷的結果要求在不同時候 、 地點以及任何醫(yī)生都能得到同樣的結果 。 研究計劃的實施方案必須事先擬定 ， 這包括研究對象的選擇 、 診斷標準 、 觀察例數(shù) 、 如何隨機分組 、 如何給藥以及評定指標的標準化 。 1 混雜偏倚 2 失訪偏倚 3 觀察偏倚 4 實驗結果因抽樣誤差所致 42 （二）臨床試驗結果的解釋 臨床試驗的結果可從內部真實性和外部真實性進行評價見圖 98和 99。 治療干預措施的對照試驗是 ： a、 患者被分配到兩組或多組中接受不同的治療措施； b、 隨機決定患者的分組； c、 對各組中的患者都要監(jiān)測其病情減輕及死亡或并發(fā)癥發(fā)生的情況以及治療副作用的發(fā)生情況 ， 盡管隨機對照試驗在臨床試驗中較常用且在治療開始后相對較快發(fā)生的治療副作用方面起著重要作用 ， 但這類試驗的首要任務還在于對療效的評價 。 38 ? 隨機對照臨床試驗的實驗設計 工作流程：按實驗的時間順序和運作的過程圖示如下： 39 ? （ 1）研究目的的確立 ? （ 2）研究對象的選擇 不同研究目的的臨床試驗選擇的受試對象不同： ① 藥物或 治療方法的臨床效果評價 受試對象應是病人 ， 也可是某種病型病情的病人； ② 疫苗的效果評價 易感的健康人； ③ 病因或危險因素的驗證 (驗證病因 ) 動物 （ 施加病因因素 ） ；高危人群 (去除高危因素 ) ? （ 3）研究樣本的確定 ? （ 4）觀察內容及方法 ? （ 5）盲法設計（ blind design） 實驗設計主要內容和步驟： 40 ? （ 6） 安慰劑 （ p1acebo） ? （ 7） 依從性 （ pliance） 測量 ? （ 8） 研究終點的確定 ? （ 9） 研究對象自身對照的問題 主要缺點 是病情或診斷技術因時間的延長而有變化 ， 影響藥物對預后的作用 。 一般而言 ， 除了治療措施外 ， 兩組都是相同的 。 樣本大小估計的數(shù)學模型及具體計算方法見第十六章 。 35 ? 二、臨床試驗設計的基本原則 ? （一）隨機化分組 ? （二）對照 ； ； ，歷史對照、空白對照、交叉對照等。 33 ? 臨床試驗的基本類型 ? 臨床試驗設計的基本原則 ? 樣本大小的估計 ? 隨機對照臨床試驗（ RCT） ? 診斷標準和評定指標的標準化 ? 臨床試驗應注意的問題 34 一 、 臨床試驗的基本類型 ? 臨床試驗的基本類型有： ? 歷史性對照研究 （ historical control study） ； ? 非隨機同期對照試驗 （ nonrandomized controlled trial） ； ? 隨機對照試驗 （ randomized controlled trial RCT） ； ? 交叉設計 （ cross over design） ； ? 序貫設計 （ sequential design） 。 與陽性預測值不同的是 ROC曲線評價方法與群體發(fā)病率無關。 圖 96 兩條互相交叉、 AUC基本相等的 ROC曲線 32 ? ROC曲線的優(yōu)點與局限性 優(yōu)點： 方法簡單、直觀，通過圖形可觀察分析方法的臨床準確性，并可用肉眼作出判斷。 ? 位于右下側的實驗 D的 TPR變高（ FPR處于低水平）。 31 ? 圖 9 6中實驗 C的曲線偏左上，實驗 D偏右下。 03 04 ))()(()89 (22??????Z 查正態(tài)分布表 ,當 Z值為 ,P為 。實驗 1和實驗 2的平均面積為 。 30 【 例 91】 用兩種方法對 58名正常者與 54名患者進行試驗 1和試驗2，求出試驗 1的 AUC1為 ，試驗 2的 AUC2為 。在計算 r時，首先分別計算患病組和非患病組的相關系數(shù)，然后求出兩個相關系數(shù)的均值（（ rA+rB） /2） ,再求出兩 AUC的均值。如果各個實驗是在完全不同的對象進行的話，兩者的誤差具有相關性。 r為相關系數(shù)。其計算式為： )()(2)()( )A U C 2S E ( A U C 1 212212 A U CSEA U Cr S EA U CSEA U CSE ???29 式中 AUC的 SE為 : NANAnnA U CnA U CQnA U CA U CA U CSE )Q)(1())(1()1()( 2221 ????????式中 nA 為樣本中患者的人數(shù)， nN是非患者人數(shù)。 例如： 畫出試驗 1和試驗 2的 ROC曲線，可分別得到AUC1和 AUC2，對其差的檢驗按下式進行。因此各 ROC曲線的 AUC亦有標準誤（ SE）的問題。 接著以 TPR為縱軸 ， FPR為橫軸 ， 將計算結果點于圖上 ，連接各點就可完成 ROC曲線 （ 圖 95） 。 同樣以 90nmol/L作為判定值的話 ， 27名患者中 ， 25名為陽性 （ TPR=25/27=%） ,正常者中 ,18名檢查陽性(FRP=18/19=%)。 例如 ， 以 39nmol/L作為判定值的話 ， 等于和低于這一濃度為檢查陽性 ， 超過這一濃度為檢查陰性 。其原始資料見表（ 94），將資料按13nmol/L的間隔計算累積頻率分布見表 95。 總的來講 ， 患病組與非患病組間檢查值重合程度越小 ， 檢查的識別能力越高 ， ROC曲線越偏向左上 ， 曲線下的面積越大 ， 檢查的識別效力也越高 。 此時如在 D到C之間取判定值的話 ， FPR為 0， 在 C到 B之間取判定值的話 ，F(xiàn)PR總為 1。 該情況下 ， 無論將判定值放在什么位置 ， 真陽性率 （ TPR） 與假陽性率 （ FPR）的值都是相同的 ， ROC曲線為通過原點的對角線 。圖 94為各種情況下的 ROC曲線 。 22 圖 93 ROC曲線 23 （ 一 ） ROC曲線的意義 ? 從上圖 93可見 ， ROC曲線越向左上偏 ， 曲線下的面積越大 ，其篩檢試驗的識別病人和非病人越高 。 靈敏度 、 特異性接近 100%。 該曲線用于優(yōu)化特異性和靈敏度 （ 見圖 93） 。 圖 92顯示有病和無病人群的兩個復合正態(tài)分布的聯(lián)系 。 分界點的選擇不應只從統(tǒng)計學角度出發(fā) ， 還應考慮與假陽性 、假陰性結果有關的醫(yī)學 、 倫理學 、 心理學和經(jīng)費等問題 。 19 ? 三 、 受試者工作特征曲線 ? 在臨床試驗中 ， 試驗結果不是陽性就是陰性 、 有病或無病 。 圖 91臨界值與靈敏度和特異度的關 系 18 ? 如圖 91所示，選擇臨界值時，不能同時提高靈敏度和特異度。 PPV與 NPV不僅與靈敏度和特異度有關，還與人群的患病率有關。 NPV=d/(c+d)； 本例為 %. ? PPV和 NPV是在臨床試驗中對試驗有用性的正確評價指標。 16 二、陽性和陰性預測值 ? 陽性預測值（ positive predictive value PPV）是指試驗結果陽性者中真病例的概率。 ? 假陰性率是指將患者錯誤地判定為無病的比例（即 1靈敏度）。 ? 靈敏度＝ a/(a+c)； 此例為 95%. ? 臨床特異度是衡量試驗正確地判定無病者的能力，特異度是將實際無病的人正確地判定為真陰性的比例。 ? ⑵未改水組：同期自身