【正文】 O OH OH OH OOOOOO HH OH OH OO HH OH OHO HOOH OO HO HH OO OH OH OH OOOH OH OH OH OH69 山楂葉提取物 05版質(zhì)控指標(biāo)為金絲桃苷，含量低約為 %。 小檗堿在多種植物中均有大量分布，作為黃連唯一的指標(biāo)，客觀性和專屬性較差。 ?2022版藥典成方制劑中測定二種以上藥味含量的有 159個(gè)品種 ?測定二種以上成分總量或含量的達(dá)到 258個(gè)品種。 ?單一成分作為質(zhì)量控制指標(biāo)不符合中藥質(zhì)量控制的要求。 54 Ⅵ .實(shí)現(xiàn)中藥的多成分，多指標(biāo)質(zhì)量控制 ? 手性流動(dòng)相添加劑解決了積雪草總苷等的同分異構(gòu)體色譜分離難題 ? 指紋圖譜的控制保證了茵陳從基原、生產(chǎn)工藝 ,提取物及制劑的 質(zhì)量 ? 有關(guān)物質(zhì)的控制完善了薄荷腦的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 55 的同分異構(gòu)體色譜分離難題 ?積雪草苷 ?羥基積雪草苷 ?多對(duì)烏蘇烷型和齊墩果烷型結(jié)構(gòu)異構(gòu)的同分異構(gòu)體 主要成分 原標(biāo)準(zhǔn)存在問題 ?含量測定方法為紫外分光光度法，專屬性較差 ?HPLC采用常規(guī)流動(dòng)相，羥基積雪草苷難以與其同分異構(gòu)體分離 解決方案 ?加入手性流動(dòng)相添加劑 β 環(huán)糊精，實(shí)現(xiàn)積雪草苷、羥基積雪草苷多成分同系統(tǒng)定量 困擾已久的難題 56 積雪草總苷標(biāo)準(zhǔn)特征圖譜 羥基積雪草苷 積雪草苷 羥基積雪草苷（ medecassoside） C48H78O20 積雪草苷 B（ asiaticoside B） C48H78O20 ? 實(shí)現(xiàn)了積雪草總苷的質(zhì)量全面可控 ? 新增了指紋圖譜、重金屬及有害元素 檢查等全面的質(zhì)控內(nèi)容 57 指紋圖譜的控制保證了茵陳從基原、生產(chǎn)工藝 到提取物及制劑的質(zhì)量 ?“綿茵陳 ” 及 “ 茵陳蒿 ” 性狀完全不同 ?有效成分差異較大 藥材基原劃分 藥材質(zhì)量控制 ?以具利膽作用的綠原酸和對(duì)羥基苯乙酮為指標(biāo) ?建立綿茵陳的多成分含量測定 ?藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)大幅提高 提取物質(zhì)量控制 ?對(duì)茵陳提取物進(jìn)行深入透徹的研究 ?比較不同提取方法的指紋圖譜，提出最優(yōu)的提取工藝 ?從根本保證了該提取物質(zhì)量的穩(wěn)定可控 58 綠原酸 ? 指紋圖譜及多成分含量測定等項(xiàng)目的建立，全面控制茵陳提取物質(zhì)量 茵陳提取物的對(duì)照指紋圖譜 1 2 34 5 6 7 S 8 9 10 茵陳 金銀花 梔子 黃芩苷 茵梔黃注射液指紋圖譜的 11個(gè)共有峰的來源 59 有關(guān)物質(zhì)的控制完善了薄荷腦的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ?采用 GCMS對(duì)其中三個(gè)主要的雜質(zhì)峰進(jìn)行歸屬 ?闡明其化學(xué)結(jié)構(gòu) 薄荷腦中雜質(zhì)歸屬 全面的方法學(xué)考察 ?對(duì)三個(gè)雜質(zhì)峰進(jìn)行全面的考察 ?專屬性試驗(yàn) ?穩(wěn)定性試驗(yàn) 全面反映提取物質(zhì)量 ?有關(guān)物質(zhì)的檢查 ?含量測定 ?重金屬及有害元素的檢查 ?溶解性、熔點(diǎn)、比旋度 薄荷腦有關(guān)物質(zhì)測定的氣相色譜圖 6 .0 0 6 .5 0 7 .0 0 7 .5 0 8 .0 0 8 .5 0 9 .0 0 9 .5 0 1 0 .0 0 1 0 .5 0 1 1 .0 0 1 1 .5 0 1 2 .0 01 0 0 0 0 0 02 0 0 0 0 0 03 0 0 0 0 0 04 0 0 0 0 0 05 0 0 0 0 0 06 0 0 0 0 0 07 0 0 0 0 0 08 0 0 0 0 0 09 0 0 0 0 0 0 1 e + 0 7 1 .1 e + 0 7T im e A b u n d a n c eT IC : F L 5 0 .D 6 .9 0 7 .5 9 1 0 .1 6 1 0 .4 5薄荷腦溶液的總離子流圖 Isopulegol Cyclohexanol Cyclohexanol 60 注射用雙黃連指紋圖譜 61 注射用雙黃連藥材、提取物、成品的相關(guān)性 62 HPLC 指紋圖譜 HPLC 指紋圖譜上的 10 個(gè)峰均得到了明確的指認(rèn)，指認(rèn)的峰面積之和已占總峰面積的 89%。 特征圖譜方法 ?認(rèn)證 確認(rèn)其具有特征性 ?驗(yàn)證 考察專屬性、 重現(xiàn)性、可操作性 ,符合特征圖譜測定的要求。對(duì)色譜峰多的樣品，參照物最好能有 2－ 3個(gè)，以便與對(duì)照?qǐng)D譜定位。 ?藥材、中藥制劑特征圖譜應(yīng)具相關(guān)性，藥材圖譜中的特征峰在制劑色譜圖上應(yīng)能指認(rèn)。 ?建立中藥制劑特征圖譜的同時(shí)應(yīng)建立藥材的相應(yīng)圖譜。測定方法的選擇應(yīng)能確保圖譜具有特征性，使制劑中的成分較多地在特征圖譜中反映出來，并達(dá)到較好的分離。 ?收集有代表性的樣品（中藥制劑、中間體、原料藥材）各10批次以上，每批樣品需重復(fù)三次實(shí)驗(yàn)，樣品應(yīng)均勻并具代表性；以確保建立的圖譜具有特征性。 50 ? 中成藥收載指紋圖譜 6項(xiàng)，特征圖譜 2項(xiàng)。 49 ?色譜指紋圖譜 ?確實(shí)能夠反映中藥內(nèi)在質(zhì)量的整體變化情況和質(zhì)量的均一程度 ?本質(zhì)上是藥典色譜技術(shù)在應(yīng)用上的延伸 ?控制產(chǎn)品批與批間的穩(wěn)定切實(shí)可行。 ?色譜圖中各色譜峰的順序、面積、比例、保留時(shí)間可以表達(dá)某個(gè)品種特有的化學(xué)特征，對(duì)具體品種具有特異性，是綜合的量化的色譜鑒別手段。（如安宮牛黃丸、散） 44 如何區(qū)分天然牛黃 ,培植牛黃 ,體外培育牛黃和人工牛黃 ?存在牛黃 ,培植牛黃 ,體外培育牛黃與人工牛黃混亂投料的情況 ?現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)無法區(qū)分 中成藥現(xiàn)狀 ? 建立豬去氧膽 酸的薄層鑒別方法， 區(qū)分牛黃和人工牛黃 (豬去氧膽酸為人工 牛黃所特有） A ? A 解決方案 含牛黃及其代用品中成藥缺乏專屬性檢測方法 膽紅素含量可以區(qū)別牛 黃及其人工牛黃 ?體外培育牛黃、培植牛黃與牛黃的膽紅素含量大于 35% ?人工牛黃的膽紅素含量為 %） 有效成分膽紅素對(duì)光、熱不穩(wěn)定，是制約含牛黃制劑質(zhì)控的瓶頸 45 創(chuàng)新性加入 EDTA－ 2Na溶液，建立專屬穩(wěn)定的 膽紅素 HPLC測定法，突破技術(shù)檢測的瓶頸 ?引入 EDTA－ 2Na溶液使結(jié)合和共價(jià)膽紅素游離，易于提取 ?采用 EDTA－ 2Na溶液，排除提取過程中金屬離子的干擾，保證膽紅素的穩(wěn)定 ZZ 解決方案 ?削弱膽紅素與共價(jià)或結(jié)合物的作用力，使膽紅素游離； ?絡(luò)合金屬離子形成穩(wěn)定的配位化合物，阻止金屬離子與膽紅素結(jié)合而使膽紅素氧化 推測機(jī)理 ? 建立穩(wěn)定的膽紅素測定方法 ,有效區(qū)分人工牛黃與其他牛黃 ? 能判斷制劑中是否存在人工牛黃與其他牛黃摻雜的情況 ? 解決了含牛黃制劑品種混亂的問題 ? 可應(yīng)用于含牛黃的中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高 46 BR－ COMB. COMB. BR COMB.－ EDTA2Na EDTA2Na + EDTA2Na溶液的作用機(jī)理（ 1） COMB. 47 Mechanism of EDTA2Na solution（ 2） BR M+ M+ M+ M+ M+ + EDTA2Na BR MEDTA2Na + ?Combine with the metal ions or some oxides so as to prevent the oxidation of bilirubin. 48 Ⅴ .新方法、新技術(shù)應(yīng)用 注重中藥質(zhì)量控制的整體性和均一性 ——指紋圖譜、特征圖譜的應(yīng)用 ?色譜指紋圖譜技術(shù)在中藥質(zhì)量控制中具有整體、宏觀分析的特點(diǎn)，符合中藥的特點(diǎn)。 ?1批三七中汞含量為其余三七樣品的 10倍。 ? 12批菊花中 8批中砷超出 2 mg/kg； 12批汞均超出 ? 6批水蛭中 4批銅超出 20 mg/kg 20種藥材 192批樣品的檢測結(jié)果表明： ?中藥材種植、采收、加工或運(yùn)輸?shù)冗^程可能會(huì)受到一定的污染 ?對(duì)特定元素可能具有一定的富集作用 ?應(yīng)加強(qiáng)對(duì)土壤、水質(zhì)等生長環(huán)境的監(jiān)控 某個(gè)元素的偏高 元素的異常偏高 ?1批白術(shù)中汞含量為其余白術(shù)樣品的 500倍。 20%之間，制定上下限應(yīng)有充分依據(jù)。 ?有毒成分及中西藥復(fù)方制劑中化學(xué)藥品的含量應(yīng)規(guī)定上下限，一般應(yīng)在 177。 29 ?平消片（膠囊） 測定馬錢子中的士的寧，并制定含量上下范圍 ?消渇丸 測定處方中的化學(xué)藥格列本尿，按標(biāo)示量計(jì) ?維Ｃ銀翹片 測定處方中的化學(xué)藥維生素Ｃ、對(duì)乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那酚，均按標(biāo)示量計(jì) 30 含量測定項(xiàng) ?含量限度應(yīng)根據(jù)中藥制劑實(shí)測結(jié)果與原料藥材的含量情況確定。 ?在標(biāo)準(zhǔn)中大幅度增加或完善安全性檢查項(xiàng)目，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)重金屬及有害元素、有害成分、樹脂殘留等的控制，加強(qiáng)了有害物質(zhì)的檢測，使標(biāo)準(zhǔn)的安全性控制加強(qiáng)。 ? 戊已丸 ? 05版： UV法測定黃連總生物堿含量 ? 10版： HPLC法測定鹽酸小檗堿和芍藥苷含量 ? 黃氏響聲丸 ? 05版： TLCS法測定貝母素乙含量 ? 10版： HPLC法測定貝母素甲和貝母素乙含量 ? HPLC用于烏頭堿限量檢查 ? 如：原烏頭堿限量檢查基本用 TLC， ? 二十五味珊瑚丸用 HPLC檢查烏頭堿限量 ? 含量測定增加了較多的新對(duì)照品 ? 青葉膽片測定獐牙苦苷 ? 金蓮花潤喉片測定葒草苷 26 Ⅲ .藥品安全性得到進(jìn)一步保障 ?眼用制劑按無菌制劑要求； ?用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的外用劑型均按無菌要求 ； ?口服酊劑增訂甲醇限量檢查 。 90%以上的中藥制劑均有定量檢測指標(biāo)。 ?2022版藥典共收載檢測項(xiàng)目 6236項(xiàng)，其中新增檢測項(xiàng)目 3553項(xiàng)，是歷版藥典中新增檢測項(xiàng)目數(shù)量最多的一版。 23 四 . 2022年版藥典增修訂的特點(diǎn) 中藥質(zhì)量控制的主要特點(diǎn) ? 注重中藥的安全性質(zhì)量控制 ? 實(shí)現(xiàn)中藥的多成分、多指標(biāo)質(zhì)量控制 ? 加強(qiáng)有毒有效中藥的質(zhì)量控制 ? 完善中藥及