【正文】 用的品種 對所有收載植物藥 國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀 ?豐富和完善了中藥中重金屬及有害元素的測定方法和檢測手段 ?構(gòu)建了完善的元素測定方法的體系 限量 33 研究內(nèi)容 HPLCICPMS ICPOES 微波消解儀 樣品的確定 限量建議 檢測方法的選擇 ?常用 ?用量較大 ?食藥兩用 ?兒童用藥 ?前處理技術(shù)：微波消解 → 檢測元素的有效富集、不損失、不受基質(zhì)干擾； ?分析技術(shù)： ICPMS和 ICPOES → 高靈敏度、低檢測限、寬動態(tài)線性范圍、精密度高、干擾少 ?根據(jù)不同藥材對不同元素的富集作用及實際測定數(shù)據(jù)，形成科學(xué)合理的限量建議 34 中藥材中重金屬和有害元素異常情況分析 ? 10批白術(shù)中 5批鎘超出 mg/kg。一般原粉入藥的轉(zhuǎn)移率要求在 90%以上。 ?橡膠膏劑首次提出不得檢出致病菌檢查要求等 。 ?制劑中可控項目平均超過所含藥味的 1/3。 ?本版中成藥新增品種數(shù)量在一、二、三部藥典中占首位，也是歷版藥典中新增品種數(shù)量最多的一版。 ?除丸劑、散劑、錠劑、酒劑、膏藥、貼膏劑等劑型暫不規(guī)定制成總量外，其他各劑型制成總量均規(guī)范為 1000個制劑單位。 10 ?注重中藥安全性檢測方法和指標(biāo)的建立和完善 加強(qiáng)對重金屬及有害元素、毒性成分、殘留溶劑、真菌毒素及生物安全等檢測。明確了指紋圖譜認(rèn)證、方法驗證、數(shù)據(jù)處理及計算分析的依據(jù)和方法 。當(dāng)單一成分不能反映該藥的整體活性時，應(yīng)采用多成分或多組分的檢測方法。 ?明確中藥各種含量測定方法測定結(jié)果的精密度要求以及方法學(xué)驗證各項試驗結(jié)果的精密度要求 選用的分析方法應(yīng)符合 《 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則 》 。 ?提出藥典成方制劑原則上不再使用和收載瀕危藥材 除規(guī)定使用天然麝香、天然牛黃的特殊品種外，其他使用麝香、牛黃的品種均改為“人工麝香” 或 “人工牛黃”； 屬于瀕危物種或商品匱乏的藥材，若需減去或替換應(yīng)按相關(guān)要求進(jìn)行并按藥品注冊管理辦法申報，經(jīng)批準(zhǔn)后方可列入中國藥典。 ?注重綠色環(huán)保要求 盡量采用毒害小、污染少的試劑、試藥，避免使用苯等毒性大的溶劑；并盡量采用 《 中國藥典 》 附錄中已收載的試劑與試液。 12 ? 項目設(shè)置要求 ? 鑒別：專屬性 TLC鑒別 (最好對照藥材與對照品同時對照），生藥原粉入藥的要有顯微鑒別； ? 檢查：安全性指標(biāo)：含礦物藥的進(jìn)行重金屬、砷鹽檢查，含毒性藥材的進(jìn)行限量檢查； ? 含量測定：選擇君藥、臣藥中有效成分測定含量，含量低于萬分之一的不能收入標(biāo)準(zhǔn)，注意選擇指標(biāo)與藥材一致。 23 四 . 2022年版藥典增修訂的特點(diǎn) 中藥質(zhì)量控制的主要特點(diǎn) ? 注重中藥的安全性質(zhì)量控制 ? 實現(xiàn)中藥的多成分、多指標(biāo)質(zhì)量控制 ? 加強(qiáng)有毒有效中藥的質(zhì)量控制 ? 完善中藥及其代用品的質(zhì)量控制 24 Ⅰ .標(biāo)準(zhǔn)整體水平全面大幅度提高 ?首次對原標(biāo)準(zhǔn)（包括擬新增品種和 2022年版全部修訂品種）收載的方法進(jìn)行了全面驗證和復(fù)核，使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整體水平和系統(tǒng)性、可行性、規(guī)范性大大提高。 90%以上的中藥制劑均有定量檢測指標(biāo)。 ?在標(biāo)準(zhǔn)中大幅度增加或完善安全性檢查項目，進(jìn)一步加強(qiáng)對重金屬及有害元素、有害成分、樹脂殘留等的控制，加強(qiáng)了有害物質(zhì)的檢測，使標(biāo)準(zhǔn)的安全性控制加強(qiáng)。 ?有毒成分及中西藥復(fù)方制劑中化學(xué)藥品的含量應(yīng)規(guī)定上下限，一般應(yīng)在 177。 ? 12批菊花中 8批中砷超出 2 mg/kg； 12批汞均超出 ? 6批水蛭中 4批銅超出 20 mg/kg 20種藥材 192批樣品的檢測結(jié)果表明： ?中藥材種植、采收、加工或運(yùn)輸?shù)冗^程可能會受到一定的污染 ?對特定元素可能具有一定的富集作用 ?應(yīng)加強(qiáng)對土壤、水質(zhì)等生長環(huán)境的監(jiān)控 某個元素的偏高 元素的異常偏高 ?1批白術(shù)中汞含量為其余白術(shù)樣品的 500倍。（如安宮牛黃丸、散） 44 如何區(qū)分天然牛黃 ,培植牛黃 ,體外培育牛黃和人工牛黃 ?存在牛黃 ,培植牛黃 ,體外培育牛黃與人工牛黃混亂投料的情況 ?現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)無法區(qū)分 中成藥現(xiàn)狀 ? 建立豬去氧膽 酸的薄層鑒別方法， 區(qū)分牛黃和人工牛黃 (豬去氧膽酸為人工 牛黃所特有） A ? A 解決方案 含牛黃及其代用品中成藥缺乏專屬性檢測方法 膽紅素含量可以區(qū)別牛 黃及其人工牛黃 ?體外培育牛黃、培植牛黃與牛黃的膽紅素含量大于 35% ?人工牛黃的膽紅素含量為 %） 有效成分膽紅素對光、熱不穩(wěn)定，是制約含牛黃制劑質(zhì)控的瓶頸 45 創(chuàng)新性加入 EDTA－ 2Na溶液，建立專屬穩(wěn)定的 膽紅素 HPLC測定法，突破技術(shù)檢測的瓶頸 ?引入 EDTA－ 2Na溶液使結(jié)合和共價膽紅素游離，易于提取 ?采用 EDTA－ 2Na溶液，排除提取過程中金屬離子的干擾，保證膽紅素的穩(wěn)定 ZZ 解決方案 ?削弱膽紅素與共價或結(jié)合物的作用力，使膽紅素游離； ?絡(luò)合金屬離子形成穩(wěn)定的配位化合物，阻止金屬離子與膽紅素結(jié)合而使膽紅素氧化 推測機(jī)理 ? 建立穩(wěn)定的膽紅素測定方法 ,有效區(qū)分人工牛黃與其他牛黃 ? 能判斷制劑中是否存在人工牛黃與其他牛黃摻雜的情況 ? 解決了含牛黃制劑品種混亂的問題 ? 可應(yīng)用于含牛黃的中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高 46 BR－ COMB. COMB. BR COMB.－ EDTA2Na EDTA2Na + EDTA2Na溶液的作用機(jī)理（ 1） COMB. 47 Mechanism of EDTA2Na solution（ 2） BR M+ M+ M+ M+ M+ + EDTA2Na BR MEDTA2Na + ?Combine with the metal ions or some oxides so as to prevent the oxidation of bilirubin. 48 Ⅴ .新方法、新技術(shù)應(yīng)用 注重中藥質(zhì)量控制的整體性和均一性 ——指紋圖譜、特征圖譜的應(yīng)用 ?色譜指紋圖譜技術(shù)在中藥質(zhì)量控制中具有整體、宏觀分析的特點(diǎn)，符合中藥的特點(diǎn)。 49 ?色譜指紋圖譜 ?確實能夠反映中藥內(nèi)在質(zhì)量的整體變化情況和質(zhì)量的均一程度 ?本質(zhì)上是藥典色譜技術(shù)在應(yīng)用上的延伸 ?控制產(chǎn)品批與批間的穩(wěn)定切實可行。 ?收集有代表性的樣品（中藥制劑、中間體、原料藥材）各10批次以上，每批樣品需重復(fù)三次實驗，樣品應(yīng)均勻并具代表性；以確保建立的圖譜具有特征性。 ?建立中藥制劑特征圖譜的同時應(yīng)建立藥材的相應(yīng)圖譜。對色譜峰多的樣品，參照物最好能有 2－ 3個，以便與對照圖譜定位。 54 Ⅵ .實現(xiàn)中藥的多成分，多指標(biāo)質(zhì)量控制 ? 手性流動相添加劑解決了積雪草總苷等的同分異構(gòu)體色譜分離難題 ? 指紋圖譜的控制保證了茵陳從基原、生產(chǎn)工藝 ,提取物及制劑的 質(zhì)量 ? 有關(guān)物質(zhì)的控制完善了薄荷腦的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 55 的同分異構(gòu)體色譜分離難題 ?積雪草苷 ?羥基積雪草苷 ?多對烏蘇烷型和齊墩果烷型結(jié)構(gòu)異構(gòu)的同分異構(gòu)體 主要成分 原標(biāo)準(zhǔn)存在問題 ?含量測定方法為紫外分光光度法，專屬性較差 ?HPLC采用常規(guī)流動相，羥基積雪草苷難以與其同分異構(gòu)體分離 解決方案 ?加入手性流動相添加劑 β 環(huán)糊精，實現(xiàn)積雪草苷、羥基積雪草苷多成分同系統(tǒng)定量 困擾已久的難題 56 積雪草總苷標(biāo)準(zhǔn)特征圖譜 羥基積雪草苷 積雪草苷 羥基積雪草苷（ medecassoside） C48H78O20 積雪草苷 B（ asiaticoside B） C48H78O20 ? 實現(xiàn)了積雪草總苷的質(zhì)量全面可控 ? 新增了指紋圖譜、重金屬及有害元素 檢查等全面的質(zhì)控內(nèi)容 57 指紋圖譜的控制保證了茵陳從基原、生產(chǎn)工藝 到提取物及制劑的質(zhì)量 ?“綿茵陳 ” 及 “ 茵陳蒿 ” 性狀完全不同 ?有效成分差異較大 藥材基原劃分 藥材質(zhì)量控制 ?以具利膽作用的綠原酸和對羥基苯乙酮為指標(biāo) ?建立綿茵陳的多成分含量測定 ?藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)大幅提高 提取物質(zhì)量控制 ?對茵陳提取物進(jìn)行深入透徹的研究 ?比較不同提取方法的指紋圖譜，提出最優(yōu)的提取工藝 ?從根本保證了該提取物質(zhì)量的穩(wěn)定可控 58 綠原酸 ? 指紋圖譜及多成分含量測定等項目的建立，全面控制茵陳提取物質(zhì)量 茵陳提取物的對照指紋圖譜 1 2 34 5 6 7 S 8 9 10 茵陳 金銀花 梔子 黃芩苷 茵梔黃注射液指紋圖譜的 11個共有峰的來源 59 有關(guān)物質(zhì)的控制完善了薄荷腦的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ?采用 GCMS對其中三個主要的雜質(zhì)峰進(jìn)行歸屬 ?闡明其化學(xué)結(jié)構(gòu) 薄荷腦中雜質(zhì)歸屬 全面的方法學(xué)考察 ?對三個雜質(zhì)峰進(jìn)行全面的考察 ?專屬性試驗 ?穩(wěn)定性試驗 全面反映提取物質(zhì)量 ?有關(guān)物質(zhì)的檢查 ?含量測定 ?重金屬及有害元素的檢查 ?溶解性、熔點(diǎn)、比旋度 薄荷腦有關(guān)物質(zhì)測定的氣相色譜圖 6 .0 0 6 .5 0 7 .0 0 7 .5 0 8 .0 0 8 .5 0 9 .0 0 9 .5 0 1 0 .0 0 1 0 .5 0 1 1 .0 0 1 1 .5 0 1 2 .0 01 0 0 0 0 0 02 0 0 0 0 0 03 0 0 0 0 0 04 0 0 0 0 0 05 0 0 0 0 0 06 0 0 0 0 0 07 0 0 0 0 0 08 0 0 0 0 0 09 0 0 0 0 0 0 1 e + 0 7 1 .1 e + 0 7T im e A b u n d a n c eT IC : F L 5 0 .D 6 .9 0 7 .5 9 1 0 .1 6 1 0 .4 5薄荷腦溶液的總離子流圖 Isopulegol Cyclohexanol Cyclohexanol 60 注射用雙黃連指紋圖譜 61 注射用雙黃