【正文】 ，而未包衣或Poloxamers 33 407， Cremophor174。 Poloxamers 40 18 188，吐溫 20 等也能促進(jìn)納米粒被攝取，但速度較慢，而 Poloxamer 338 和 Poloxamine 908則幾乎無促進(jìn)作用 [65]。采用幾種不同的表面活性劑對 14C 標(biāo)記的PMMA 納米粒進(jìn)行表面修飾，并觀察它們被牛大腦皮層灰質(zhì)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞（ BMEC）攝取的情況。 RBE4 細(xì)胞與吐溫 80 包衣納米粒一起孵育 10min 后，細(xì)胞內(nèi)即有熒光出現(xiàn)， 48min 時熒光強度最大，隨后逐漸減弱；然而，同樣濃度的未包衣納米粒處理 RBE4細(xì)胞，卻未能檢測到胞內(nèi)熒光，而在胞外介質(zhì)有很強的熒光，即使將納米粒濃度提高 10 倍，結(jié)果亦是如此 [64]。給小鼠靜注經(jīng)吐溫 80 包衣的 dalargin 納米粒或 dalargin溶液（對照組），結(jié)果給藥后 45min 納米粒組小鼠腦組織藥物濃度高于對照組 3 倍，腦內(nèi)菊粉腔比對 284 照組增大 1%，提示吐溫 80 修飾納米粒未能使腦內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接大范圍打開。 為什么納米載藥系統(tǒng)能夠運載藥物透過 BBB？許多學(xué)者在此領(lǐng)域進(jìn)行了大量研究。連接 PEG 的 PHDCA 納米粒具有長循環(huán)特性，與吐溫 80 包衣的 PHDCA 納米粒相比具有更高的 BBB 透過率，其進(jìn)入腦部后分布于脈絡(luò)膜的室管膜細(xì)胞、軟腦膜和腦室的上皮細(xì)胞，BBB 的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞則分布較少，此過程中 BBB 的通透性無任何變化。mL1h ，而對照組（ FUdR 注射液）的兩參數(shù)分別為 和 181。 小鼠靜注后 FUdR 的 t1/2β 和 AUC 分別為 和 5氟脲嘧啶脫氧核苷（ 5flnoro2’deoxyuridine, FUdR）為嘧啶類抗代謝藥物，由于其水溶性較強，在體內(nèi)很快被分解，半衰期 短，限制了藥理作用的充分發(fā)揮。g1），而其它三組的腦內(nèi)Adr 濃度均在檢測限以下（ 包衣納米粒組大鼠在 2h~4h 時腦組織藥物濃度很高（ 6181。將 Adr 的四種制劑：① Adr 溶液 ② Adr+1%吐溫80 溶液 ③ AdrPBCA 納米粒 ④吐 溫 80 包衣的 AdrPBCA 納米粒，給鼠靜注（ 5mg類似的報道還見于甲硫腦啡呔、咯哌丁胺、筒箭毒堿、 NMDA（ N甲基 D天冬氨酸）受體拮抗劑 MRZ2/576 等多種藥物。采用吐溫 40 和 60 包衣所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果弱于吐溫 80，而 Poloxamers18 18 33 407， Poloxamine 908， Cremophor EZ，Brij35 等 其它表面活性劑包衣則未見鎮(zhèn)痛反應(yīng)。阿片受體拮抗劑納洛酮抑制，表明 dalargin 進(jìn)入 CNS 發(fā)揮作用。 采用納米粒實現(xiàn)腦靶向輸送的第一個藥物是 dalargin，一種亮腦啡肽類似物，具有阿片樣物質(zhì)活性。營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物可以通過 BBB，這與腦毛血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上存在多種類型的轉(zhuǎn)運器有關(guān)，不同轉(zhuǎn)運器能識別特定分子并運轉(zhuǎn)其通過 BBB。血腦屏障（ bloodbrain barrier, BBB）是許多藥物，包括抗生素、抗腫瘤藥、神經(jīng)肽等，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（ central nervous system, CNS）的天然屏障。體外殺傷試驗表明，此納米球可以特異地結(jié)合并殺傷膀胱癌細(xì)胞，而對人直腸癌細(xì)胞無殺傷作用 [58]。有報道將單克隆抗體與脂質(zhì)體結(jié)合制成免疫脂質(zhì)體，使與淋巴轉(zhuǎn)移癌的細(xì)胞特異性抗原結(jié)合，可以增強對腫瘤的淋巴靶向性，對于腫瘤淋巴 轉(zhuǎn)移的治療具有更主動的運輸藥物和殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。將載帶抗腫瘤藥物 Adr 的納米囊注射于移植肝腫瘤的鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)磁性 Adr 白蛋白納米粒聚集在鼠癌變部位， 7 天后，大部分癌細(xì)胞被抑制，外觀上腫塊消滅，表明磁性納米囊對癌細(xì)胞具有高度靶向性，能選擇性殺死癌細(xì)胞，而不損傷正常細(xì)胞，對移植性肝腫瘤療效較好。磁性納米球作為藥物載體在體外磁場作用下，通過磁性導(dǎo)航移向病變部位，可達(dá)到定向治療目的，這對治療離表皮比較近的疾病如乳腺癌 、皮膚癌等具有獨特的優(yōu)越性。原因在 于 Poloxamer188 的親水性和“立體位阻”作用，降低了血液中調(diào)理素（ opsonin）在納米粒表面的吸附，使 RES 對納米粒的吞噬降低，延長其在血液中滯留時間，在非 RES 部位的靶向性增強，有一定主動靶向作用，有助于對淋巴癌和腦腫瘤等疾病的治療，同時CASLN 在腎臟的靶向效率較低，最高濃度低于 CA 溶液，因此 CASLN 可降低 CA 對腎臟的毒性作用 [56]。采用熱融分散技術(shù)制備了 CA 固體脂質(zhì)納米粒（ CNSLN）并經(jīng) Poloxamer188 包衣，平均粒經(jīng)為 。 2．主動靶向 許多情況下，疾病的病灶部位并 不在 RES 系統(tǒng)，藥物需逃避 RES 的攝取而靶向分布于非 RES 器 282 官，這可通過對粒子進(jìn)行表面修飾以抑制 RES 對納米粒的吞噬，延長體內(nèi)循環(huán)時間，從而主動靶向于特定的器官、組織或細(xì)胞。關(guān) 于高溫誘導(dǎo)脂質(zhì)體外滲的機制可能為：溫度升高時，癌組織血管內(nèi)皮細(xì)胞由于應(yīng)激反應(yīng)而發(fā)生收縮，這種形態(tài)學(xué)的改變可能由細(xì)胞骨架的分解造成，隨后細(xì)胞間隙變寬，較大的粒子即可穿過血管內(nèi)皮進(jìn)入外周組織。最為重要的是，在正常組織的血管，高溫并不使脂質(zhì)體外滲增加。另外，有人 [54]發(fā)現(xiàn) 溫度和粒徑可以影響納米粒子向腫瘤組織輸送藥物的效率。蔣學(xué)華等 [53]以 PIBCA為載體材料制備的阿柔比星 A（ aclarubicin A, ACRA）納米粒，給小鼠尾靜脈注射或灌胃時均具有肝靶向作用，并且灌胃時靶器官生物利用度高達(dá) %。結(jié)果給藥后 1h、 5h、 15h， AdrNP 組大鼠肝腫瘤、肝、脾組織中藥物濃度均顯著高于 FAdr 組，而血漿、心、肺中 Adr 濃度顯著降低；以藥后 1h 的數(shù)據(jù)計算，AdrNP 相比 FAdr 在肝腫瘤、肝及脾組織的藥物靶向指數(shù)（ drug targeting index, DTI，公式DTI=CtNP/CtF， CtNP：給予 AdrNP 后 t 時刻 i 器官藥物濃度， CtF：給予 FAdr 后 t 時刻 i 器官藥物濃度）分別為 ， 和 ；以血漿為非靶器官計算，選擇性指數(shù)（ drug selection index, DSI，公式DSI=Ct 靶 /Ct 非靶 ， Ct 靶 ： t 時刻靶器官藥物濃度， Ct 非靶 ： t 時刻非靶器官藥物濃度）分別為 ， 和 。納米載藥系統(tǒng)有利于化療藥物靶向分布于腫瘤組織。給大鼠靜脈注射載有齊多夫定（ azidothymidine, AZT）的納米粒后， RES 器官的藥物濃度比對照組（ AZT 水溶液）高 18 倍，口服時同樣能提高 RES的 AZT 濃度 [51]。巨噬細(xì)胞在艾滋?。?AIDS）的免疫發(fā)病機理中扮演重要角色。進(jìn)一步體外肝細(xì)胞攝取實驗發(fā)現(xiàn)，在相同劑量，相 同培養(yǎng)時間條件下，肝細(xì)胞對 VACVPBCA 納米粒的攝取量比對 VACV 高數(shù)倍，表明納米粒使 VACV 對肝細(xì)胞的通透性增強。張志榮等 [49， 50]采 用乳化聚合法制備了萬乃洛韋（ valaciclovir, VACV） PBCA 納米粒，平均粒徑 。核苷類藥物被證實對乙肝病毒有效，但療效不理想，且腎毒性大。 納米粒的被動靶向作用對與 RES 有關(guān)的疾病的治療非常有益。另外，粒徑大小不同，納米粒在體內(nèi)的選擇性分布亦不同。 納米粒被捕獲吞噬的過程受到粒子的粒徑大小和表面性質(zhì)的影響。 RES 包括肝、脾、肺和骨髓等組織，具有豐富的吞噬細(xì)胞，這些細(xì)胞廣泛分布于體內(nèi)，或固定于局部組織，或在周身組織內(nèi)游動，在清除血管中 粒狀異物方面發(fā)揮著主要作用。載藥納米顆粒在體內(nèi)可通過被動靶向、主動靶向、物理靶向等方式高選擇性分布于特定的器官、組織、細(xì)胞，甚至細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，改變原型藥物的體內(nèi)分布特征。明確辨別靶組織和非靶組織對前體藥物是非常重要的，有一些就是利用靶組織病理 生理條件（如 pH 值，酶含量等）的不同來識別，然而許多情況下有效地辨別并非易事。藥學(xué)工作者在此領(lǐng)域已進(jìn)行了大量的嘗試，獲得許多藥物靶向輸送的方法， 280 包括化學(xué)方法、生物方法以及物理化學(xué)方法。食物可能提高納米粒的吸收率，因為胃腸道內(nèi)食物有利藥物在腸道的存留時間延長。因此，癸酸和甘草酸可以作為納米粒口服吸收促進(jìn)劑。 ） 膽酸（ 22h177。 6h） 無促進(jìn)劑（ 64h177。其中癸酸（ %）作用最強，而膽酸（ %）作用最快，甘草酸（ 1%）則可使 INS 的生物活性維持12 天；按 PA%（ the percent pharmacological availabilities）排序：癸酸（ %） 甘草酸（ 1%） 脫氧膽酸（ %） β 環(huán)糊精（ 1%） 膽酸（ %）；以降糖作用維持時間為指標(biāo)進(jìn)行排序：甘草酸（ 166h177。也有人將維生素 B12 聯(lián)于納米粒表面，利用維生素 B12 的吸收機制來提高粒子的攝取率。 （ 2）表面修飾 研究發(fā)現(xiàn)，在納米粒表面偶聯(lián)有生物粘附材料 — 西紅柿凝集素（ tomato lectin）后，腸道吸收可增加近 50 倍，而且偶聯(lián)后納米粒的攝取部位發(fā)生改變，腸絨毛的攝取比 Peyer39。m 粒子在給藥 18h 后分布于肝臟，而 50nm 粒子在 12h 時即有少量分布。m 的三種粒子給大鼠灌胃后， 50nm 粒子在 6h 出現(xiàn)于腸系膜，而 1181。另外有人發(fā)現(xiàn) [44]粒 徑還可能影響粒子的吸收速度。mL1mL1mL1將其包于 pH 敏感的聚甲基丙烯酸 丙烯酸乙酯（ poly methacryloc aciolcoethylacrylate）納米?；蛭⒘?，以游離藥物的羥丙纖維素（ hydroxypropylcellulose）溶液為對照，考察三者給 Beagle 犬口服后的體內(nèi)過程。s patches，攝取率高于其它三種粒子 15~250 倍 [42]。m和 10181。 （ 1）粒徑和表面性質(zhì) 279 納米粒的攝取和吸收具有粒徑依賴性，粒徑減小，攝取增加。 3．影響吸收的因素 納米粒被吸收的過程受到許多因素的影響，例如粒子的粒徑和表面性質(zhì)、給藥量、生理因素等。由此可見，納米粒主要由 Peyer39。s patches 下層的淋巴管。s patches），進(jìn)行活檢以觀察其超微結(jié)構(gòu)，并測定其中碘的含量。采用乳化聚合法制備粒徑小于 300nm 的 PACA 納米囊（ PACANP），其中包載有造影劑碘油，作為掃描電鏡法中 X射線微探針分析的示蹤劑。s patches 是小腸攝取納米粒的優(yōu) 勢部位。 為闡明納米粒經(jīng)腸道吸收的機制，研究者從上世紀(jì) 80 年代就有相關(guān)研究文獻(xiàn)報道。 M 細(xì)胞可以通過胞飲作用（ endocytosis）轉(zhuǎn)運抗原、微生物等進(jìn)入 Peyer39。 Peyer39。在整個腸道粘膜存在著一些孤立淋巴小結(jié)，在回腸段它們聚集在一起形成集合淋巴小結(jié)，即 Peyer39。除 以完整納米顆粒被吸收的形式之外，納米粒還可通過與膜相互作用促進(jìn)藥物吸收，而粒子并不被轉(zhuǎn)運過膜。但越來越多的資料顯示，納米顆?？诜蟠罅康乇晃改c道（主要是回腸）的派伊爾氏斑（ Peyer39。若將兩藥制成納米粒懸浮劑，則生物利用度提高到 40%，療效增強 倍，口服劑量可以大大降低 [38]。 也有人將分散于微乳液的 INSPIBCA 納米囊經(jīng)糖尿病大鼠腸內(nèi)給藥，結(jié)果其降血糖作用明顯強于 INS 溶液和 INS 微乳液，進(jìn)一步驗證了納米粒可促進(jìn) INS 口服吸收的事實 [37]。 %， 下降 %177。大鼠灌胃給藥后，其絕對生物利用度分別為 %和 %；與 Neoral 相比的相對生物利用度分別為 %和 %；二者峰濃度較小，分布和消除較慢，顯示 CyA 聚乳酸納米球和納米囊口服吸收好，生物利用度高，且改變了藥物的體內(nèi)分布和消除特征。微乳制劑 Neoral 雖改善了 吸收，但仍具有嚴(yán)重的腎毒性。kg1第三代免疫抑制劑環(huán)孢菌素 A（ cyclosporine A, CyA）是一環(huán)狀 11 肽，廣泛用于腎、肝、心、肺、胰、骨髓、皮膚等組織器官移植后的抗排斥治療。若能制成口服給藥制劑將會給患者帶來很大方便。 碘油（ lipiodol）：以制備的 PACA 碘油納米囊（粒徑 300nm）經(jīng)鼠回腸給藥，并與同等劑量的碘油乳劑比較，給藥后 10min，乳劑組的血碘濃度比基礎(chǔ)水平提高 27%，該水平維持到 45min 后，血碘濃度開始下降， 75min 后降至基礎(chǔ)值；而納米囊組在 10min 時血碘濃度提高了 64%，隨后一直明顯高于乳劑組，表明納米囊可明顯增加碘經(jīng)腸吸收 [34]。然而許多藥物由于難溶解、不穩(wěn)定或極性高等因素而吸收少，生物利用度極低，只能制備成注射劑型經(jīng)注射方式應(yīng)用。吸收過程受到藥物自身的性質(zhì)、劑型等多種因素的影響。 納米藥物的代謝動力學(xué) 眾多研究表明，納米粒作為藥物載體可使藥物的代謝動力學(xué)規(guī)律發(fā)生改變，而且許多納米藥物的藥效學(xué)變化正是由于這種體內(nèi)處置過程的變化而引起，因此研究和認(rèn)識納米藥物的代謝動力學(xué)特征，將有助于闡明其作用機制和設(shè)計符合要求 的納米制劑。一般認(rèn)為單質(zhì)硒幾乎沒有生物活性，而納米硒（一種經(jīng)蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)化而成的納米級無定形硒，是對熱性能穩(wěn)定的紅色單體）經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，可以降低連續(xù)注射 D半 乳糖引起的小鼠體內(nèi)自由基的升高，抑制小鼠免疫功能的失衡，可見納米硒有一定的生物利用率和生物功效，對 D半乳糖引起的小鼠免疫失衡和氧化損傷具有保護(hù)作用 [33]。 3．抗氧化藥 最近有報道 [32]，采用界面縮聚法將艾地苯醌（ idebenone）載于吐溫 80 包衣的聚氰基丙烯酸乙酯（ polyethyl2cyanoacrylate， PECA）納米囊后，