【正文】 ive Study ? 美國全國性協(xié)作研究 The US National Cooperative Pooling Project ? 英國白廳研究 Whitehall Study ? 英國地區(qū)性心臟研究 British Regional Heart Study, BRHS ? 多危險因素干預試驗 Multiple Risk Factory Intervention TrialMRFIT ? 脂質研究臨床 Lipid Research Clinics,LRC ? 美國健康與營養(yǎng)調查研究 The National Health and NutritionExamination Surveys, NHANES ? 加拿大魁比克心血管病前瞻性研究 Prospective result from theQuebec Cardiovascular Study ? 十七國人均 TC水平與死亡率的比較研究 ? 高密度脂蛋白膽固醇和甘油三脂與冠心病發(fā)病率的關系 thePROCAM Experience 【 高脂血癥的國內流行病學研究 】 ? 北京和廣州工農人群營養(yǎng)因素與血脂水平關系的研究 ? 北京不同年齡組人群的血脂與脂蛋白水平的調查分析 ? 高血壓患者的血脂、脂蛋白、載脂蛋白水平的研究 ? 高血壓、冠心病、腦卒中一級預防研究 ? 北京市首都鋼鐵公司男工冠心病危險因素前瞻性研究 ? 長沙市中老年人的血脂水平的調查分析 ? 新疆維、哈、漢三民族血脂含量及有關影響因素的研究 ? 關于人群血清膽固醇水平與膳食營養(yǎng)因素的研究 ? 血清脂蛋白 (a)的調查分析 ? 國人載脂蛋白及其基因型的測定 【 降低膽固醇減少 CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學研究 】 北歐辛伐他汀生存研究 (4S) 冠心病二級預防試驗，是對冠心病患者合并高膽固醇血癥進行降脂治療，觀察降低血漿膽固醇濃度對冠心病死亡率和致殘率的影響。血漿膽固醇水平與發(fā)生冠心病的危險構成一條連續(xù)的曲線。通過 30年的追蹤觀察證實，血漿總膽固醇高于(300mg/dL)者中， 90％的患者可發(fā)生冠心病，有心肌梗死史的男性平均血漿總膽固醇達(244mg/dL)，絕大多數(shù)患者血漿總膽固醇為～ ( 200 ～ 270mg/dL)。 Verschuren W M M,et al. JAMA,1995,274:131 【 膽固醇與 CHD關系的重要流行病學研究 】 美國弗萊明漢心臟研究（ Framingham Heart Study, FHS） FHS對弗萊明漢全鎮(zhèn) 28000居民中的 30～ 60歲的 5209名男女對象，每２年對有關心血管病的相關檢測項目復查一次。 ? 臨床研究采用定量冠脈造影分析法觀察到，積極降脂治療可使因動脈粥樣硬化造成的冠脈管腔狹窄進展延緩或逆轉。 ? 大量的臨床流行病學資料都一致證明 , 人群中血漿膽固醇水平與冠心病發(fā)病和死亡率呈明顯正相關。 ? LDL受體或載脂蛋白基因突變或缺失，可引起嚴重的血漿膽固醇升高，伴隨出現(xiàn)嚴重的動脈粥樣硬化。婦女絕經后總膽固醇可增高大約 (20mg/dL)。這種絕經后膽固醇水平升高很可能是由于體內雌激素減少所致?，F(xiàn)有資料表明 , 除體重因素外 , 年齡本身可使血漿膽固醇增加 (30mg/dL)左右。有人發(fā)現(xiàn)老年人的 LDL受體活性減退 , LDL分解代謝率降低 , 也是年齡效應的原因。隨著年齡的增加 , 體重也會增加。 【 年齡、性別對血脂的影響 】 人在出生時臍帶血中總膽固醇、 LDLC、 HDLC和甘油三酯均較低。 ? 降低細胞表面 LDL受體活性 。 ? 促進無活性的非酯化 TC轉入活性池 。此外 , 某些藥物如利尿劑、β受體阻滯劑、糖皮質激素等也可引起繼發(fā)性血脂升高。 【 繼發(fā)性高脂血癥 】 繼發(fā)性高脂血癥是指由于系統(tǒng)性疾病或藥物所引起的血脂異常。 引起原發(fā)性高脂血癥的環(huán)境因素主要是飲食因素即高膽固醇和高飽和脂肪酸攝入以及熱量過多引起的超重 , 其次包括生活方式如長時間靜坐、吸煙等。這是一類多因素所引起的疾病 , 是環(huán)境因素與遺傳基因異常相互作用的結果。 【 高脂血癥的診斷標準 】 水平 血漿 TC水平 血漿 TG水平 mmol/L mg/d mmol/L mg/d 合適水平 200 150 臨界高值 ～ 200～ 240 ～ 150～ 199 高脂血癥 240 200 低 HDLC血癥 40 NCEP ATP III (2022),USA Cleeman J I. JAMA,2022。 近年來 , 已逐漸認識到血漿中高密度脂蛋白 膽固醇(HDLC)降低也是一種血脂代謝紊亂。競爭性與肝細胞膜受體結合 , 抑制肝臟對 HDL的攝取 E 作為配體與 LDL受體和 Apo E受體結合 CETP 參與 RCT,介導 HDL中的 CE與 VLDL中的 TG等交換，亦促進 HDL中的膽固醇凈轉運 臨 床 篇 【 高脂血癥的定義 】 高脂血癥是指血漿中膽固醇或 /和甘油三酯水平升高。激活 LCAT。輔助CII激活 LPL。參與 RCT。參與 RCT AII 抑制 LCAT活性 。 HDL被認為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白 , 是冠心病的保護因子。 LDL是首要的致 AS因子。 VLDL水平升高是 CHD的危險因子。粘膜細胞也可合成一部分新生HDL(圖中 ⑩ )， HDL還可將 ApoCⅡ 、 ApoE、 CE轉運給 CM (圖中 ② )及 VLDL (圖中 ⑥ ) 。剛合成分泌的HDL為新生 HDL，呈圓狀，含 ApoE多，經 LCAT作用轉變成球狀 HDL3。 ② 【 脂蛋白代謝 】 HDL是肝 (圖中 ⑾ )和小腸 (圖中 ⑿ )合成的一種脂蛋白，有從末梢組織運送 Ch到肝內處理的生理功能。經肝細胞的 LDL受體攝取 (圖中⑧ )，一部分又經 LPL和 HL作用水解 TG成脂肪酸，供組織細胞利用，使其表面積縮小，并變成 ApoB100為主的LDL。 ① 【 脂蛋白代謝 】 體內肝將糖及游離脂肪酸合成 TG(內源性 TG)，再與 Ch、ApoB100、 ApoCⅡ 及 ApoE等結合形成 VLDL釋放入血中 (圖中 ⑤ )，血中 VLDL再接受 HDL上轉移的 ApoCⅡ 、 E、CE(圖中 ⑥ )又在各組織毛細血管壁的 LPL作用下，使其核心的 TG不斷水解 (圖中 ⑦ )，而后轉變成 LDL或者 VLDL殘粒，大部分被肝攝取，也可能被肝外攝取一小部分。流入血液中的 CM，從 HDL接受 ApoCⅡ 、 E及 CE(圖中 ② )，各臟器毛細血管內皮細胞表面的 LPL被 ApoCⅡ 活化水解CM(圖中 ③ )，使之轉變成僅有 ApoB48和 ApoE為主的 CM殘粒，被肝細胞的 ApoB、 E受體識別并攝取入肝細胞 (圖中 ④ )。 【 ACP的功能 】 【 脂肪酸鏈的合成 】 ACP 乙酰 CoA 乙酰基 HSCoA 丙酰 CoA 丙?；? 乙?；? 乙?；? 乙?；? b酮脂?；? CO2 NADPH NADP+ b羥脂?；? H2O 反式 D2烯脂?；? NADPH NADP+ 脂?；? 脂酰 CoA FFA HSCoA HSCoA ① ② HSCoA ③ ⑤ ④ ⑥ 中央巰基 外圍巰基 ① 乙酰 CoAACP轉移酶 ② 丙酰 CoAACP轉移酶 ③ b 酮脂酰 ACP合酶 ④ b 酮脂酰 ACP還原酶 ⑤ b 羥脂酰 ACP脫水酶 ⑥ 烯脂酰 ACP還原酶 C OC H3S C o AA T PA D P , P iC O2a c e t y l C o Aa c e t y l C o A c a r b o x y l a s eC OC H2S C o AC O O Hm a l o n y l C o AC OC H2S A C PC O O HC o A S Ha c y l t r a n s f e r a s em a l o n y l a c y l c a r r i e r p r o t e i nA C P S HC O2b k e t o a c y l A C P s y n t h a s eC OC H2S A C PCC H2ORN A D P HN A D P+C OC H2S A C PH CC H2RO Hb k e t o a c y l A C Pr e d u c t a s eH2OC OC HS A C PC HC H2Rb h y d r o x y a c y l A C Pd e h y d r a t a s eN A D P HN A D P+C OC H2S A C PC H2C H2Re n o y l A C Pr e d u c t a s ek e t o a c y l A C P h y d r o x y a c y l A C P e n o y l A C P f a t t y a c y l A C PC H2RCSOA C Pf a t t y a c y l A C P【 脂肪酸鏈的合成 】 乙酰 CoA 乙酰 CoA 乙酰 CoA 丙酰 CoA C2 C2 C2 C2 C2 C2 C2 CO2 CO2 C2 C4 C6 C8 C10 C12 C14 C16 【 脂肪酸的合成 】 細胞質 【 膽固醇的合成 】 乙酰 CoA 乙酰乙酰 CoA HMGCoA MVA 甲羥戊酸 5焦硫酸 異戊烯焦硫酸 法呢焦硫酸 鯊烯 羊毛醇固醇 C H 3C H 3 C H 3C H 3C H 3C H 3HMGCoA還原酶 【 脂蛋白代謝 】 LP代謝 外源性代謝 內源性代謝 飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成 CM及其代謝過程 由肝臟合成 VLDL, 后者轉變?yōu)?IDL和 LDL,LDL 被肝臟或其它器官代謝的過程 HDL的代謝 ——膽固醇逆轉運 （ RCT） 【 脂蛋白外源性代謝 】 CM殘粒在肝臟的分解 1 STEP 2 STEP 3 STEP CM在十二指腸和空腸的粘膜細胞內的合成 CM在血液中的轉運 【 CM代謝 】 TG,CE TG,FC,PL,FFA ApoER 腸壁細胞 FC HDL CM CM 殘粒 LPL 激活 FFA 【 VLDL、 IDL、 LDL代謝 】 CM殘粒 GLU 脂肪動員 肝臟合成 CM殘粒 LDL轉運 肝臟合成 CE TG B100 C B100 C TG CE C CE E E LPL CETP FFA 激活 CE TG B100 E VLDLR 脂肪組織 與肌肉 BR ER 組裝 CE TG B100 E A D HDL VLDL IDL LDL SRA FFA LPL 肝外細胞 LDLR LDLR 【 膽固醇的逆向轉運 (RCT)】 膽固醇自肝外細胞 （ SMC、 Mф ） 的移出 HDL運載的膽固醇的酯化和 CE的轉運 膽固醇在肝臟的代謝 FC FC oxysterols LXR/RXR ABCA1 PPARs AI 【 FC從巨噬細胞中的流出 】 nHDL Fibrates, TZDs New agents Cell Membrane Liver Peripheral tissues VLDL, IDL, LDL LDL receptor LCAT CETP FC CE CE TG TG CE HDL HDL Free cholesterol (FC) Triglycerides Cholesterol esters CETP Cholesteryl ester transfer protein LCAT Lecithin cholesterol acyltransferase SRBI 【 膽固醇的逆向轉運 (RCT)】 AI Liver CE CE FC LCAT FC Bile SRBI ABCA1 Macrophage Mature HDL Nascent HDL AI FC CE FC 【 膽固醇的逆向轉運 (RCT)】