【正文】 sterol acyltransferase SRBI 【 膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn) (RCT)】 AI Liver CE CE FC LCAT FC Bile SRBI ABCA1 Macrophage Mature HDL Nascent HDL AI FC CE FC 【 膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn) (RCT)】 【 HDL的亞型和 RCT】 大小分類 HDL2b HDL2a HDL3a HDL3b HDL3c 【 膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn) (RCT)】 CE FC 積累 ACAT CEH Foam Cell SMC Mф FC CE LCAT 激 活 AI C E D CE AI C E D CE CE CE CETP SRA 氧化修飾 E C C B CE E B CE E B CE FC ACAT CEH LDLR 腎上腺皮質(zhì) 性腺 CE FC ACAT HDLR BA 膽汁 食 物 E ER CM 殘粒 LDL IDL VLDL HDL nHDL 卵磷脂 溶血性卵磷脂 LDLR ABC1 AI 【 脂蛋白代謝 】 小腸 CM B48 AI VLDL B100 CII CI E IDL B100 E LDL B100 HDL2 AI AII HDL3 AI AII nHDL AI AII E CM殘粒 B48 E LPL 合成 CII E ER 合 成 TG HDL CII E TG水解 TG 水解 LPL VLDLR TG 水解 LPL HTGL BR,ER SRA LDLR 激活 CE CE FC CE FC 合 成 LCAT LCAT ① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨ ⑨ ⑩ 13 12 14 脂肪組織 與肌肉 肝外細(xì)胞 11 CE ⑥ HDLR 【 脂蛋白代謝 】 食物中的脂質(zhì)有甘油三酯，膽固醇等，以 TG為主。 ① 【 脂蛋白代謝 】 體內(nèi)肝將糖及游離脂肪酸合成 TG(內(nèi)源性 TG)，再與 Ch、ApoB100、 ApoCⅡ 及 ApoE等結(jié)合形成 VLDL釋放入血中 (圖中 ⑤ )，血中 VLDL再接受 HDL上轉(zhuǎn)移的 ApoCⅡ 、 E、CE(圖中 ⑥ )又在各組織毛細(xì)血管壁的 LPL作用下，使其核心的 TG不斷水解 (圖中 ⑦ )，而后轉(zhuǎn)變成 LDL或者 VLDL殘粒，大部分被肝攝取，也可能被肝外攝取一小部分。 ② 【 脂蛋白代謝 】 HDL是肝 (圖中 ⑾ )和小腸 (圖中 ⑿ )合成的一種脂蛋白，有從末梢組織運(yùn)送 Ch到肝內(nèi)處理的生理功能。粘膜細(xì)胞也可合成一部分新生HDL(圖中 ⑩ )， HDL還可將 ApoCⅡ 、 ApoE、 CE轉(zhuǎn)運(yùn)給 CM (圖中 ② )及 VLDL (圖中 ⑥ ) 。 LDL是首要的致 AS因子。參與 RCT AII 抑制 LCAT活性 。輔助CII激活 LPL。競(jìng)爭(zhēng)性與肝細(xì)胞膜受體結(jié)合 , 抑制肝臟對(duì) HDL的攝取 E 作為配體與 LDL受體和 Apo E受體結(jié)合 CETP 參與 RCT,介導(dǎo) HDL中的 CE與 VLDL中的 TG等交換，亦促進(jìn) HDL中的膽固醇凈轉(zhuǎn)運(yùn) 臨 床 篇 【 高脂血癥的定義 】 高脂血癥是指血漿中膽固醇或 /和甘油三酯水平升高。 【 高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn) 】 水平 血漿 TC水平 血漿 TG水平 mmol/L mg/d mmol/L mg/d 合適水平 200 150 臨界高值 ～ 200～ 240 ～ 150～ 199 高脂血癥 240 200 低 HDLC血癥 40 NCEP ATP III (2022),USA Cleeman J I. JAMA,2022。 引起原發(fā)性高脂血癥的環(huán)境因素主要是飲食因素即高膽固醇和高飽和脂肪酸攝入以及熱量過(guò)多引起的超重 , 其次包括生活方式如長(zhǎng)時(shí)間靜坐、吸煙等。此外 , 某些藥物如利尿劑、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可引起繼發(fā)性血脂升高。 ? 降低細(xì)胞表面 LDL受體活性 。隨著年齡的增加 , 體重也會(huì)增加?，F(xiàn)有資料表明 , 除體重因素外 , 年齡本身可使血漿膽固醇增加 (30mg/dL)左右。婦女絕經(jīng)后總膽固醇可增高大約 (20mg/dL)。 ? 大量的臨床流行病學(xué)資料都一致證明 , 人群中血漿膽固醇水平與冠心病發(fā)病和死亡率呈明顯正相關(guān)。 Verschuren W M M,et al. JAMA,1995,274:131 【 膽固醇與 CHD關(guān)系的重要流行病學(xué)研究 】 美國(guó)弗萊明漢心臟研究（ Framingham Heart Study, FHS） FHS對(duì)弗萊明漢全鎮(zhèn) 28000居民中的 30～ 60歲的 5209名男女對(duì)象，每２年對(duì)有關(guān)心血管病的相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目復(fù)查一次。血漿膽固醇水平與發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)構(gòu)成一條連續(xù)的曲線。隨機(jī)分為辛伐他汀 (20mg/d)治療組或安慰劑組 ,平均隨訪 （存活者~）。采用雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)方法 , 對(duì)尚未確診冠心病而有多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的人群進(jìn)行研究。治療組冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危險(xiǎn)度相對(duì)減低 31％，其中明確的冠心病死亡降低 28％，且治療組非心血管事件的死亡率并不增高，各種原因的總死亡率降低了 22％。隨訪時(shí)間為 5年 (中位數(shù) )。研究對(duì)象為 9014例 (男性 7458例 , 女性 1556例 )冠心病患者 (原有心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛史 ), 年齡 31~75歲 , 總膽固醇～ (155~271mg/dL), 甘油三酯 (445mg/dL)。治療組的冠心病死亡率較對(duì)照組降低 24%(P), 各種原因死亡的危險(xiǎn)性降低 22%, 腦血管意外事件減少 19%。治療：洛伐他汀 20 mg/d； LDLC控制不滿意，洛伐他汀 40 mg/d, 使 LDLC＜ ，隨訪 。 Doans J R. et al. JAMA, 1998。纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子可能調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞增殖； ? 斑塊破裂主要在巨噬細(xì)胞最密集部位。 對(duì)家兔大動(dòng)脈內(nèi)皮的研究發(fā)現(xiàn)，致動(dòng)脈粥樣硬化飲食能夠迅速誘導(dǎo) VCAM1的動(dòng)脈內(nèi)皮的表達(dá)。 MCP1可能由動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌產(chǎn)生，并受血管壁形成的環(huán)形張力（ cyclic stretch。2:275281. LDLR –/– MCP1 +/+ LDLR –/– MCP1 –/– Gu L et al. Mol Cell 1998。92:82648268. Qiao JH et al. Am J Pathol 1997。348:S4S7. Media – T lymphocyte – Macrophage foam cell (tissue factor+) – “Activated” intimal SMC – Normal medial SMC Fibrous cap Intima Lipid core Lumen 【 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu) 】 ? 纖維帽 ? 脂質(zhì)內(nèi)核 【 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu) 】 【 動(dòng)脈粥樣硬化 SMC和 M?中膠原纖維的表達(dá) 】 Galis ZS et al. J Clin Invest 1994。膽固醇及其酯在血管壁內(nèi)的聚集很可能與兩條途徑有關(guān) : 一是依靠?jī)?nèi)皮細(xì)胞 (和血管壁內(nèi)的其他細(xì)胞 )膜上的特異性受體進(jìn)行的主動(dòng)攝取 。 ? 輕度氧化的 LDL或微小修飾的 LDL(mmLDL)在引起單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集方面具有啟動(dòng)因子的作用。 8(11):12117 【 原型 LDL與 oxLDL對(duì)巨噬細(xì)胞作用的比較 】 OXLDL作用 文 獻(xiàn) 誘導(dǎo)單核細(xì)胞綁定粘附到內(nèi)皮細(xì)胞 Watson, . et . Chem. 272, 1359713607 (1997) 仿血小板活化因子 (PAF)作用 Marathe, . et . Chem. 274, 2839528404 (1999) 增強(qiáng)組織因子 (TF)活性 Marathe, . et . Chem. 274, 2839528404 (1999) 增強(qiáng)巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (MSCF)基因表達(dá) Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 20392046 (1991) 增強(qiáng)單核細(xì)胞趨化蛋白 1(MCP1)基因表達(dá) Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 20392046 (1991) 增強(qiáng)血管粘附分子 1(VCSM1)基因表達(dá) Cybulsky, . et 251, 788791(1991) 誘導(dǎo)脂肪合成酶 (FAS)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 Sata, M. et . Clin. Invest. 102, 16821689 (1998) 誘導(dǎo) IL1,IL8表達(dá) Terkeltaub, R. et Thromb. 14, 4753 (1994) 抑制一氧化氮 NO釋放及其保護(hù)內(nèi)皮功能 Murohara, T. et . J. Physiol. 267, H2441H2449 (1994) 增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白的合成 Jimi, S. et 116, 1526 (1995) 促進(jìn) Ca++細(xì)胞內(nèi)流 Thorin, E. et 114, 185195 (1995) 激活核轉(zhuǎn)錄因子 (NFκB) Brand, K. et . Thromb. Vasc. Biol. 17, 19011909 (1997) 誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶 1(MMP1)表達(dá) Rajavashisth, . et . Biol. Chem. 274, 1192411929 (1999) 【 OXLDL在動(dòng)脈粥樣硬化的危害作用 】 作 用 MMLDL OXLDL 細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集 No Yes 與 ApoB交連形成共軛雙烯 No Yes 與清道夫受體結(jié)合 No Yes 與 LDLR結(jié)合 Yes No 激活炎性因子 Yes No 抑制內(nèi)皮衍生舒張因子 (EDRF) No Yes 免疫抗原性 No Yes 細(xì)胞毒作用 No Yes 趨化血漿單核細(xì)胞 No Yes 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 No Yes 【 MMLDL與 OXLDL作用的比較 】 原型 LDL MMLDL OXLDL LDL氧化修飾程度 對(duì)慢性炎癥的誘導(dǎo)作用 細(xì)胞毒作用 Judith A. et al. Circulation. 1995。52:9B–12B. Kannel WB. Am J Cardiol 1987。而 LDL的聚集體被認(rèn)為更有利于LDL被巨噬細(xì)胞吞噬。 ? HDL可能還具有促進(jìn)纖維蛋白溶解的作用 , 因而有利于微小血栓的溶解。 ? HDL具有抗炎作用。 2. 冠心病高危者， 10年內(nèi)患冠心病的危險(xiǎn)性＞ 20％ 。 ? 病人耐受性好 , 不良反應(yīng)少見(jiàn) , 不產(chǎn)生嚴(yán)重的毒、副作用 。服藥時(shí)可從小劑量開(kāi)始， l3個(gè)月內(nèi)達(dá)最大耐受量。 ? 從腸道吸收膽固醇的過(guò)程中，需膽酸起乳化作用，膽酸被樹(shù)脂吸附隨糞便從腸道排出，勢(shì)必影響膽固醇從腸道的消化吸收。 ? 陰離子堿性樹(shù)脂在腸道內(nèi)與膽酸呈不可逆的結(jié)合，且這類樹(shù)脂在腸道內(nèi)不能被吸收，從而膽酸從腸道的回吸收減少，隨糞便從腸道排出的膽酸增加，由此促使肝細(xì)胞增加膽酸合成。 ? 具有良好的成本效益比。 國(guó)際工作組 ,歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)指南 , 1998 【 理想降脂藥物的選擇標(biāo)準(zhǔn) 】 ? 降脂效果尤其降膽固醇效果確切 。101:207 【 LDLC治療的切分點(diǎn)及治療目標(biāo) 】 患者分類 開(kāi)始標(biāo)準(zhǔn)（ mg/dl） LDLC目標(biāo)（ mg/dl） 飲食療法 藥物治療 非 CHD ＜ 2種其它危險(xiǎn)因素 ≥ 160 ≥ 190 ＜ 160 非 CHD ≥ 2種其它危險(xiǎn)因素 ≥ 130 ≥ 160 ＜ 130 CHD 或其它 AS癥狀 ≥ 100 ≥ 130 ＜ 100 Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 1993。 ? HDL能顯著地抑制表皮因子誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增生 , 這種作用與其所含的 Apo AI和 Apo AII有密切的關(guān)系。 ? HDL具有加強(qiáng)前列環(huán)素的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明 , HDL能消退大鼠飲食源性所致的主動(dòng)脈脂質(zhì)沉著及脂肪條紋。1126:7380. Endothelium Vessel Lumen Monocyte Modified LDL Macrophag