【正文】 991) 增強(qiáng)血管粘附分子 1(VCSM1)基因表達(dá) Cybulsky, . et 251, 788791(1991) 誘導(dǎo)脂肪合成酶 (FAS)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 Sata, M. et . Clin. Invest. 102, 16821689 (1998) 誘導(dǎo) IL1,IL8表達(dá) Terkeltaub, R. et Thromb. 14, 4753 (1994) 抑制一氧化氮 NO釋放及其保護(hù)內(nèi)皮功能 Murohara, T. et . J. Physiol. 267, H2441H2449 (1994) 增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白的合成 Jimi, S. et 116, 1526 (1995) 促進(jìn) Ca++細(xì)胞內(nèi)流 Thorin, E. et 114, 185195 (1995) 激活核轉(zhuǎn)錄因子 (NFκB) Brand, K. et . Thromb. Vasc. Biol. 17, 19011909 (1997) 誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶 1(MMP1)表達(dá) Rajavashisth, . et . Biol. Chem. 274, 1192411929 (1999) 【 OXLDL在動(dòng)脈粥樣硬化的危害作用 】 作 用 MMLDL OXLDL 細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集 No Yes 與 ApoB交連形成共軛雙烯 No Yes 與清道夫受體結(jié)合 No Yes 與 LDLR結(jié)合 Yes No 激活炎性因子 Yes No 抑制內(nèi)皮衍生舒張因子 (EDRF) No Yes 免疫抗原性 No Yes 細(xì)胞毒作用 No Yes 趨化血漿單核細(xì)胞 No Yes 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 No Yes 【 MMLDL與 OXLDL作用的比較 】 原型 LDL MMLDL OXLDL LDL氧化修飾程度 對(duì)慢性炎癥的誘導(dǎo)作用 細(xì)胞毒作用 Judith A. et al. Circulation. 1995。膽固醇及其酯在血管壁內(nèi)的聚集很可能與兩條途徑有關(guān) : 一是依靠?jī)?nèi)皮細(xì)胞 (和血管壁內(nèi)的其他細(xì)胞 )膜上的特異性受體進(jìn)行的主動(dòng)攝取 。92:82648268. Qiao JH et al. Am J Pathol 1997。 MCP1可能由動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌產(chǎn)生，并受血管壁形成的環(huán)形張力（ cyclic stretch。纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子可能調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞增殖； ? 斑塊破裂主要在巨噬細(xì)胞最密集部位。治療：洛伐他汀 20 mg/d； LDLC控制不滿意，洛伐他汀 40 mg/d, 使 LDLC＜ ，隨訪 。研究對(duì)象為 9014例 (男性 7458例 , 女性 1556例 )冠心病患者 (原有心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛史 ), 年齡 31~75歲 , 總膽固醇～ (155~271mg/dL), 甘油三酯 (445mg/dL)。治療組冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危險(xiǎn)度相對(duì)減低 31％，其中明確的冠心病死亡降低 28％，且治療組非心血管事件的死亡率并不增高，各種原因的總死亡率降低了 22％。隨機(jī)分為辛伐他汀 (20mg/d)治療組或安慰劑組 ,平均隨訪 （存活者~）。 Verschuren W M M,et al. JAMA,1995,274:131 【 膽固醇與 CHD關(guān)系的重要流行病學(xué)研究 】 美國(guó)弗萊明漢心臟研究（ Framingham Heart Study, FHS） FHS對(duì)弗萊明漢全鎮(zhèn) 28000居民中的 30～ 60歲的 5209名男女對(duì)象，每２年對(duì)有關(guān)心血管病的相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目復(fù)查一次。婦女絕經(jīng)后總膽固醇可增高大約 (20mg/dL)。隨著年齡的增加 , 體重也會(huì)增加。此外 , 某些藥物如利尿劑、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可引起繼發(fā)性血脂升高。 【 高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn) 】 水平 血漿 TC水平 血漿 TG水平 mmol/L mg/d mmol/L mg/d 合適水平 200 150 臨界高值 ～ 200～ 240 ～ 150～ 199 高脂血癥 240 200 低 HDLC血癥 40 NCEP ATP III (2022),USA Cleeman J I. JAMA,2022。輔助CII激活 LPL。 LDL是首要的致 AS因子。 ② 【 脂蛋白代謝 】 HDL是肝 (圖中 ⑾ )和小腸 (圖中 ⑿ )合成的一種脂蛋白，有從末梢組織運(yùn)送 Ch到肝內(nèi)處理的生理功能。 【 ACP的功能 】 【 脂肪酸鏈的合成 】 ACP 乙酰 CoA 乙?；? HSCoA 丙酰 CoA 丙?；? 乙?；? 乙?；? 乙?；? b酮脂?；? CO2 NADPH NADP+ b羥脂酰基 H2O 反式 D2烯脂?；? NADPH NADP+ 脂酰基 脂酰 CoA FFA HSCoA HSCoA ① ② HSCoA ③ ⑤ ④ ⑥ 中央巰基 外圍巰基 ① 乙酰 CoAACP轉(zhuǎn)移酶 ② 丙酰 CoAACP轉(zhuǎn)移酶 ③ b 酮脂酰 ACP合酶 ④ b 酮脂酰 ACP還原酶 ⑤ b 羥脂酰 ACP脫水酶 ⑥ 烯脂酰 ACP還原酶 C OC H3S C o AA T PA D P , P iC O2a c e t y l C o Aa c e t y l C o A c a r b o x y l a s eC OC H2S C o AC O O Hm a l o n y l C o AC OC H2S A C PC O O HC o A S Ha c y l t r a n s f e r a s em a l o n y l a c y l c a r r i e r p r o t e i nA C P S HC O2b k e t o a c y l A C P s y n t h a s eC OC H2S A C PCC H2ORN A D P HN A D P+C OC H2S A C PH CC H2RO Hb k e t o a c y l A C Pr e d u c t a s eH2OC OC HS A C PC HC H2Rb h y d r o x y a c y l A C Pd e h y d r a t a s eN A D P HN A D P+C OC H2S A C PC H2C H2Re n o y l A C Pr e d u c t a s ek e t o a c y l A C P h y d r o x y a c y l A C P e n o y l A C P f a t t y a c y l A C PC H2RCSOA C Pf a t t y a c y l A C P【 脂肪酸鏈的合成 】 乙酰 CoA 乙酰 CoA 乙酰 CoA 丙酰 CoA C2 C2 C2 C2 C2 C2 C2 CO2 CO2 C2 C4 C6 C8 C10 C12 C14 C16 【 脂肪酸的合成 】 細(xì)胞質(zhì) 【 膽固醇的合成 】 乙酰 CoA 乙酰乙酰 CoA HMGCoA MVA 甲羥戊酸 5焦硫酸 異戊烯焦硫酸 法呢焦硫酸 鯊烯 羊毛醇固醇 C H 3C H 3 C H 3C H 3C H 3C H 3HMGCoA還原酶 【 脂蛋白代謝 】 LP代謝 外源性代謝 內(nèi)源性代謝 飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成 CM及其代謝過程 由肝臟合成 VLDL, 后者轉(zhuǎn)變?yōu)?IDL和 LDL,LDL 被肝臟或其它器官代謝的過程 HDL的代謝 ——膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn) （ RCT） 【 脂蛋白外源性代謝 】 CM殘粒在肝臟的分解 1 STEP 2 STEP 3 STEP CM在十二指腸和空腸的粘膜細(xì)胞內(nèi)的合成 CM在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn) 【 CM代謝 】 TG,CE TG,FC,PL,FFA ApoER 腸壁細(xì)胞 FC HDL CM CM 殘粒 LPL 激活 FFA 【 VLDL、 IDL、 LDL代謝 】 CM殘粒 GLU 脂肪動(dòng)員 肝臟合成 CM殘粒 LDL轉(zhuǎn)運(yùn) 肝臟合成 CE TG B100 C B100 C TG CE C CE E E LPL CETP FFA 激活 CE TG B100 E VLDLR 脂肪組織 與肌肉 BR ER 組裝 CE TG B100 E A D HDL VLDL IDL LDL SRA FFA LPL 肝外細(xì)胞 LDLR LDLR 【 膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn) (RCT)】 膽固醇自肝外細(xì)胞 （ SMC、 Mф ） 的移出 HDL運(yùn)載的膽固醇的酯化和 CE的轉(zhuǎn)運(yùn) 膽固醇在肝臟的代謝 FC FC oxysterols LXR/RXR ABCA1 PPARs AI 【 FC從巨噬細(xì)胞中的流出 】 nHDL Fibrates, TZDs New agents Cell Membrane Liver Peripheral tissues VLDL, IDL, LDL LDL receptor LCAT CETP FC CE CE TG TG CE HDL HDL Free cholesterol (FC) Triglycerides Cholesterol esters CETP Cholesteryl ester transfer protein LCAT Lecithin cholesterol acyltransferase SRBI 【 膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn) (RCT)】 AI Liver CE CE FC LCAT FC Bile SRBI ABCA1 Macrophage Mature HDL Nascent HDL AI FC CE FC 【 膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn) (RCT)】 【 HDL的亞型和 RCT】 大小分類 HDL2b HDL2a HDL3a HDL3b HDL3c 【 膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn) (RCT)】 CE FC 積累 ACAT CEH Foam Cell SMC Mф FC CE LCAT 激 活 AI C E D CE AI C E D CE CE CE CETP SRA 氧化修飾 E C C B CE E B CE E B CE FC ACAT CEH LDLR 腎上腺皮質(zhì) 性腺 CE FC ACAT HDLR BA 膽汁 食 物 E ER CM 殘粒 LDL IDL VLDL HDL nHDL 卵磷脂 溶血性卵磷脂 LDLR ABC1 AI 【 脂蛋白代謝 】 小腸 CM B48 AI VLDL B100 CII CI E IDL B100 E LDL B100 HDL2 AI AII HDL3 AI AII nHDL AI AII E CM殘粒 B48 E LPL 合成 CII E ER 合 成 TG HDL CII E TG水解 TG 水解 LPL VLDLR TG 水解 LPL HTGL BR,ER SRA LDLR 激活 CE CE FC CE FC 合 成 LCAT LCAT ① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨ ⑨ ⑩ 13 12 14 脂肪組織 與肌肉 肝外細(xì)胞 11 CE ⑥ HDLR 【 脂蛋白代謝 】 食物中的脂質(zhì)有甘油三酯，膽固醇等，以 TG為主。15:19871994. HDL LDL CM,VLDL, IDL 30 nm 20–22 nm Potentially proinflammatory 9–15 nm Pot