【正文】 的包封率是 40%。直至不增加。 ? 例如，序貫法第一步得到的為一階函數，其等高線為一系列平行線。 2因素 2反向指標的效應面 通過俯視圖 (contour)交匯區(qū)獲得。 ? 這種方法直觀、易行。 ? 實驗范圍： RSM設計的邊界可以是球形、正方體或混合（圓柱體）的； RSM水平數：可以根據實際情況選擇。 ? 序貫法：爬山或落底法，分為數步走，先找出最優(yōu)區(qū)域，然后進一步找出該區(qū)域的響應面曲線，直至優(yōu)化。 效應面設計法 ? 1）優(yōu)化的需要； 2）進行模型方程模擬的需要； 3）為放大工藝、處方時設計各參數作準備； 4）可以描繪效應面。如果實驗結果表明因素自低向高水平變化對結果的影響呈線性，則可以用線性方程推導結果。根據中心對照點的自由度為 3，查 t檢驗臨界值表得 95%置信限為 ,故各參數的臨界值為 *=，因此， b1,b2,b5,b7有顯著意義。如在中心點重復 4次實驗，其 Y分別測定為 ,66,%。b7=6 ? 方差分析表明： b1,b7有統(tǒng)計學意義，其余沒有意義。b5=。b3=。b1=5。 ? N小于 8意義不大 N 第一行（或列） 4 + + 8 + + + + 12 + + + + + + 16 + + + + + + + + 20 + + + + + + + + + 24 + + + + + + + + + + + + 11因素 12次試驗 可以考察 11個因素，即數學模型： 12/12/y2i1212110iiilSSlxx???????????? ? 擠出 滾圓法制備微丸 ? 產品應為圓形或橢圓形 1mm數量級的光滑顆粒 ? 其處方中通常含稀釋劑、粘合劑、水等（有時可以加入其它物料） ? 其制備過程是先制備軟材（ A wet plastic mass），繼而從很多小孔中擠出，得到長度不超過3mm的條狀物，最后在一個盤中快速滾圓 ? 因此，要篩選的因素既包括處方因素（粘合劑、稀釋劑、水量），也包括工藝因素（造粒時間、擠出速度、滾圓投量、滾圓時間、滾圓速度等） 擠出 滾圓法因素水平表 因素 單位 低限 中間值 高限 粘合劑用量 X1 % 1 水量 X2 % 40 45 50 造粒時間 X3 分 1 2 滾圓加量 X4 公斤 1 4 滾圓速度 X5 轉 /分 750 900 1100 擠出速度 X6 轉 /分 15 60 滾圓時間 X7 分 2 5 PlackettBurman設計 編號 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 Y% 1 + + + 2 + + + 3 + + + 4 + + + 5 + + + 6 + + + 7 + + + 8 + + + + + + + 結果處理 ? 通過對應的對照 /8可以獲得各項系數。如果 N是 2的冪，這些設計就是前面的設計。噴入適量水，噴霧結束后繼續(xù)在 40 oC下干燥 15分鐘。 1176。篩選了滾動速度、噴霧水量、以及噴霧壓力對微丸粒徑及其分布的影響，采用了無重復的 23析因設計法。因此，藥用輔料的選擇應考慮對藥物的穩(wěn)定性的影響。有研究表明阿司匹林單獨的水解機制異于阿司匹林和硬脂酸鎂一起的水解。 國家 年 事件 美國 1937 磺胺酏劑 – 107人死亡 南非 1969 用 DEG調配鎮(zhèn)靜藥 – 7人死亡 意大利 1985 用 DEG調配從澳大利亞的酒 – 死亡數不詳 印度 1986 用 DEG勾兌藥用甘油 – 14人死亡 尼日利亞 1990 撲熱息痛糖漿含 DEG – 40至 200人死亡 孟加拉國 19902 撲熱息痛糖漿含 DEG – 339人死亡 海地 1995/6 鎮(zhèn)咳藥含 DEG – 85人死亡 中國 2022 齊二藥事件 – 7人死亡 巴拿馬 2022 鎮(zhèn)咳藥和抗過敏糖漿含 – 46至 365人死亡 美國 2022/7 牙膏含 DEG – 未報道死亡 巴拿馬 2022 牙膏含 DEG – 未報道死亡 尼日利亞 2022/9 牙科藥中的丙二醇受 DEG污染 – 84人死亡 表 2 二甘醇（ DEG）引發(fā)的藥物（食物）事件 例 2 以環(huán)氧乙烷為起始原料的藥用輔料 ? 包括多種溶劑（如乙二醇、甘油、 PEG）、表面活性劑（如吐溫、司盤系列） ? 使用范圍廣、用量大 ? 應關注 EMA, DEG殘留等 例 3：聚山梨酯 80：四國藥典質量標準和 2022年版標準的比較 檢測項目 C P 20 05 U S P EP JP 擬定標準 性狀 + + + + + 相對密度 6 ～ 6 ～ ～ ～ 黏度 350 ～ 5 50 mm2/s 300 ～ 5 00 mm2/s ≈ 400 mP a ． S 345 ～ 4 45 mm2/s 350 ～ 5 50 mm2/s 酸值 ≤ ≤ ≤ ≤ ≤ 2. 2 皂化值 45 ～ 60 45 ～ 55 45 ～ 55 45 ～ 55 45 ～ 60 羥值 65 ～ 80 65 ～ 80 65 ～ 80 － 65 ～ 80 碘值 18 ～ 24 － － 19 ～ 24 18 ～ 24 過氧化值 － － ≤ 10 － ≤ 10 一般鑒別 + + + + + 鑒別 紅外光譜 － － + － + 酸堿度 ～ 8. 0 － － 5. 5 ～ 7. 5 ～ 8. 0 顏色 + － － － + 凍結試驗 + － － － + 水分 ≤ % ≤ % ≤ % ≤ % ≤ % 熾灼殘渣 ≤ % ≤ % ≤ % ≤ 0. 15 % ≤ % 重金屬 ≤ 0 .00 1% ≤ 1% ≤ 10 ppm ≤ 2 0 ppm ≤ 1% 砷 鹽 － － － ≤ 2ppm ≤ 2ppm 環(huán)氧乙烷 － － ≤ 1ppm － ≤ 1ppm 二氧 六環(huán) － － ≤ 10ppm － ≤ 10ppm 檢查 游離脂肪酸 － － + － － 關注點： ? 未收錄供注射用標準； ? 對安全性要求更高：環(huán)氧乙烷、二氧六環(huán)等 ? 存在改進：游離脂肪酸、脂肪酸組成 ? 注射用：增加細菌內毒素和無菌 藥用輔料對藥物穩(wěn)定性的影響 一般來說藥物經包合，由于隔離