【正文】 預(yù)驗證各項指標無修改或修改內(nèi)容影響不大，可確定商業(yè)批次試生產(chǎn)，否則應(yīng)重新進行預(yù)驗證。 5%） 觀察產(chǎn)品質(zhì)量情況。 位置 工藝要求 取樣時間（ min） 均勻一致 30 60 90 120 150 A B C D E 結(jié)果 試驗人 復(fù)核人 日期 98 項 目 要求 檢測 結(jié)果 備注 裝量 / 罐 kg 時 間 小時 試驗人 復(fù)核人 日期 2）物料消耗 項 目 工藝規(guī)定 實際結(jié)算 結(jié)果 備注 包衣液 kg 包衣片 kg 收 率 % 包衣片量 基片量 +包衣輔料量 結(jié)算人 復(fù)核人 日期 收 率 = 100% C、生產(chǎn)能力 99 3）包衣片質(zhì)量 項 目 標準要求 檢 查 結(jié) 果 備注 性 狀 片 重 水 分 崩解時限 含 量 缺 限 其 它 檢測人 復(fù)核人 日期 100 （ 5）評價與小結(jié) a、工藝條件 b、 物料消耗 C、包衣片質(zhì)量 評價人 審核人 日期 穩(wěn)定性試驗： （ 1）條件 包衣片經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗（ t：40℃ 177。 （ 3）方法：按規(guī)定測量、結(jié)算、檢測。 94 （ 4）記錄： 項 目 工藝規(guī)定 檢查 結(jié)果 備注 霧化壓力 Mpa 噴射量 ml 均勻度 其它 試驗人 復(fù)核人 日期 （ 5）評價與小結(jié)： 評價人 審核人 日期 95 包衣效果確認 （ 1）目的：包衣工藝條件的適用性； 包衣輔料、物料平衡的穩(wěn)定性； 包衣質(zhì)量的符合性。 （一）驗證條件 廠房、設(shè)施、設(shè)備等驗證工作已完成； 計量器具已經(jīng)檢定合格； 中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗合格； 檢驗方法適應(yīng)性已經(jīng)驗證，符合要求 90 （二）文件依據(jù) 片工藝規(guī)程及包衣崗位 SOP和記錄； 設(shè)備及其清洗 SOP及記錄； 薄膜衣片內(nèi)控質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程和記錄； 有關(guān)驗證證書及產(chǎn)品合格證 其它有關(guān)文件和記錄。 86 九、驗證示例 《 示例一 》 包衣工藝驗證示例 項目名稱： 產(chǎn)品包衣工藝 項目編號： 驗證方式： 前驗證 驗證目的：確認 產(chǎn)品包衣工藝條件有較好的適用性、重現(xiàn)性；包衣輔料消耗可控，物料平衡、穩(wěn)定；中間產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。 84 驗證報告 （ 1） 封面 （ 2） 概述 驗證實施情況概要及說明 （ 3） 驗證結(jié)果與小結(jié) 對應(yīng)的驗證方 案 ， 完整的驗證記錄 ， 檢查分析 ， 可 接受標準 ， 結(jié)果評價等 。 83 （ 3） 內(nèi)容 驗證對象 、 目的 ， 試驗內(nèi)容 、方法及次數(shù) ， 檢驗方法及認可標準 ， 試驗用儀器及設(shè)備 ， 試驗場地 、 記錄及審批表格等 。 81 驗證組織實施 （示例） 1） 必須是批準的驗證方案； 2） 參加驗證人員的培訓(xùn)、考核，能嚴格執(zhí)行方案、認真記錄； 3） 做好驗證前的準備工作；（物料、場地、設(shè)備、標準器、測試儀器、取樣器具及驗證標準文件和記錄等） 4） 需調(diào)整或補充方案應(yīng)經(jīng)批準； 5） 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析、認真總結(jié)、報告內(nèi)容完整、結(jié)論明確； 6） 文件歸檔，正式確立的文件執(zhí)行企業(yè)“文件全過程 SMP” 82 （二）驗證項目文件 驗證方案 （ 1）封面 項目名稱、編號、驗證方式、起草人、起草日期、審核人、審核日期、批準人、批準日期等。 77 八、工藝驗證文件 （ 一 ） 驗證管理文件 驗證管理規(guī)程； 驗證組織機構(gòu)； 驗證機構(gòu)及人員職責(zé)； 驗證項目計劃 、 立項 、 審批程序； 驗證方案的編制與審批程序； 驗證組織實施 SMP； 驗證文件歸檔保管 SMP； 其它 。 74 注意： 1 、 有各種操作 SOP， 包括檢驗 SOP（ 草案 ） ； 各工序確認內(nèi)容的測試項目應(yīng)有較強的針對性； 收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細 、 清楚 ， 能反映事實； 慎重選用 “ 最差條件試驗 ” 或 “ 極限試驗 ” ； 試驗有足夠的重復(fù)次數(shù) ， 證明其重現(xiàn)性； 分清 “ 時間 ” 是工藝參數(shù)還是穩(wěn)定性考察 條件； 內(nèi)容中不應(yīng)有工藝參數(shù)的優(yōu)選試驗； 產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)符合內(nèi)控標準要求 。 驗證文件管理 驗證立項、方案、記錄、報告、 證書等應(yīng)歸檔保管； 確立的文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準后下達。 71 驗證報告及審批 1）核對審查 按照驗證方案核對各階段的驗證工作； 2）整理匯總 數(shù)據(jù)整理分析后，以技術(shù)報告形式總結(jié)驗證結(jié)果； 3）驗證報告 小組編制驗證報告，并提出最終評價和結(jié)論； 4）審核批準 驗證總負責(zé)人審核、批準并簽署意見。 制定驗證方案 方案由各驗證項目小組負責(zé)起草，并根據(jù)專業(yè)分工，分別編制。 （ 6）驗證文件： 技術(shù)文件 驗證方案、記錄、報告、審批、證書等； 管理文件 安全規(guī)程、操作規(guī)程、維護及檢修規(guī)程、培訓(xùn)規(guī)程等。 66 （ 4）性能驗證： 1）基礎(chǔ)數(shù)據(jù)驗證 所有數(shù)據(jù)均應(yīng)檢驗并審批確認，如控制點、數(shù)字變量、計時器等； 2）系統(tǒng)驗證 測試全系統(tǒng)功能應(yīng)符合設(shè)計要求； 3）工藝驗證 工藝過程控制系統(tǒng)、實驗室用系統(tǒng)、數(shù)據(jù)儲存系統(tǒng)、檢索系統(tǒng)等的驗證。 （ 2）安裝確認： 確認硬件安裝符合技術(shù)要求。 64 （八）計算機驗證 證實計算機系統(tǒng)能按設(shè)計程序持續(xù)、可靠、穩(wěn)定的運行。 63 產(chǎn)品驗證后應(yīng)進行技術(shù)檢驗， 證明產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。 產(chǎn)品驗證（產(chǎn)品性能驗證 ），按每個品種進行，是在各工序工藝驗證合格的基礎(chǔ)上進行的系統(tǒng)的全過程工藝的驗證 。 ? 檢驗方法驗證也可在工藝條件無變化，且有完整的批記錄情況下，收集一定數(shù)量的數(shù)據(jù)做回顧性驗證 。 5） 檢測限試驗 指測量方法在規(guī)定條件下對樣品中供試物最低檢測限度。） 2）精密度試驗 一組測量值彼此的符合程度； 3）線性范圍試驗 線性 ：所用分析方法在給定范圍內(nèi)取得與樣品中供試物濃度成比例的試驗結(jié)果的能力； 范圍 ：利用給定分析方法取得精密度、線性 均符合要求的供試物濃度的變化范圍。 內(nèi)容 1）人員 消除操作誤差； 2）分析儀器 性能穩(wěn)定； 3）檢驗方法 適用性試驗。 八、確立文件（略） 注：混合機清潔 SOP中含清潔效果評價方法，生產(chǎn)中設(shè)備清潔后，做清潔度檢查。 ③ 記錄 項目 要求 批號 1 批號 2 批號 3 備注 白布擦拭 無污跡 比色對照 應(yīng)澄清 結(jié) 果 測試人 復(fù)核人 日期 56 注： 《 1》 驗證試驗的每項內(nèi)容要求至少重復(fù)次； 《 2》 含量應(yīng)做平行樣，相對誤差符合要求后以平均值記錄； 《 3》 檢驗原始數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)分析置附件 。 ③ 判斷 微生物數(shù) ? 100CFU/ml +（純化水空白對照）CFU/ml ④ 記錄 批次 100+空白對照 檢品數(shù) 結(jié)果 批號 1 批號 2 批號 3 測試人 復(fù)核人 日期 55 （ 3）清潔度 ① 以潔凈白布擦拭應(yīng)無污跡和無殘留物痕跡 。 測試人 復(fù)核人 日期 54 （ 2）微生物限度 ① 取樣 同殘留物限度檢驗，應(yīng)用無菌棉簽蘸取少量生理鹽水濕潤后取樣。 棉簽以適量溶劑洗脫后為檢品。 微生物限度 ≤100CFU/ml +（純化水空白對照） CFU/ml 其它 50 （四）可接受標準的確定 有關(guān)參數(shù)： A =250kg B = 25000ml C = 25 cm2 E =50% D： 混合機 r =60cm h =200cm D =2πr ? h + πr 2 ? 2 = 97968 ? 98000 cm2 F：甲產(chǎn)品劑量 每日 2~3次，每次 1~2片，每片 ， F=250mg G：丁產(chǎn)品劑量 每日 3次，每次 2~4片，每片 ， G=300mg 生物活性殘留量： 可接受甲產(chǎn)品殘留量限度為： 250mg 250000000mg / 3600mg 25㎝ 2 2 / 98000 ㎝ 2 50%= /棉簽 51 （五）驗證試驗 清洗混合機（按混合機清潔 SOP操作） 清洗記錄 可拆卸部分 不可拆卸部分 備注 生產(chǎn)品種 換產(chǎn)品種 清洗內(nèi)容 清洗時間 清洗程序 清洗劑 目測結(jié)果 操作人 復(fù)查人 日期 52 效果評價 （ 1）殘留量限度檢測 ① 取樣 驗證小組內(nèi)質(zhì)量人員用合適溶劑（產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程規(guī)定溶劑）濕潤 2個棉簽，分別在混合設(shè)備上下接口部位按5?5cm進行擦拭取樣。 47 四、驗證內(nèi)容 （一）產(chǎn)品選擇 產(chǎn)品 甲 乙 丙 丁 批量（ kg） 300 250 350 250 水中溶解度 + ++ ++ +++ 甲產(chǎn)品溶解度最小，即最難清洗，選擇在總混甲產(chǎn)品換丁產(chǎn)品（批量最?。┖筮M行清洗。即按清潔規(guī)程對混合機清洗后、證明上批產(chǎn)品的污染量控制在允許限度內(nèi)，確保產(chǎn)品質(zhì)量。 乙為批量最小產(chǎn)品， 170kg / 批（ A） E=50% B=25000ml 則對照品取樣量為： 10ppm? 50% ? ?1011 ?g / 25000ml =34 ?g / ml 設(shè)最終淋洗水取 50 ml 則甲產(chǎn)品取樣量為： 34 ? 50 / 1000= 定容后（