急性毒性毒理(參考版)
2024-08-15 16:11本頁面
【正文】 應(yīng)根據(jù)具體受試藥物的特點和反復(fù)給藥毒性試驗的目的設(shè)計毒性試驗方案。1．一般藥物的給藥期限，可參考下表設(shè)計：表1一般藥物反復(fù)給藥的毒性試驗期限臨床療程（周）毒性試驗期限（月）嚙齒類動物非嚙齒類動物5天以內(nèi)2周2周2周以內(nèi)1個月1個月2～4周3個月3個月4～12周6個月6個月超過12周6個月9個月原則上應(yīng)盡量發(fā)現(xiàn)最早出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。在此期間除了不給受試物外，其它觀察內(nèi)容與給受試物期間相同。內(nèi)容包括：腎上腺、胰腺、胃、十二指腸、回腸、結(jié)腸、腦垂體、前列腺、腦、脊髓、心、脾、胸骨（骨和骨髓）、腎、肝臟、肺、淋巴結(jié)、膀胱、子宮、卵巢、甲狀腺、胸腺、睪丸（連附睪）、視神經(jīng)?！ ∨K器重量：一般應(yīng)稱取下列臟器和組織的重量并計算臟器系數(shù)：心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、甲狀腺、睪丸、子宮、腦、前列腺?！ ?．血液生化指標(biāo)：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、血糖（GLU）、總膽紅素（TBIL）、肌酐（Crea）、總膽固醇（TCHO）。試驗期間如動物發(fā)生非藥物性的疾病反應(yīng)時，應(yīng)及時進行隔離處理。大鼠群養(yǎng)時，應(yīng)將出現(xiàn)中毒反應(yīng)的動物取出單籠飼養(yǎng)?！ 。ㄋ模┯^測項目：原則上應(yīng)根據(jù)受試物的特點選擇其相應(yīng)的觀測指標(biāo)。每天給藥時間應(yīng)相同。原則上應(yīng)每天給藥。如采用將受試藥物混入飼料中服用，應(yīng)提供受試藥物與飼料混合的均勻性、受試物的穩(wěn)定性、有關(guān)受試物質(zhì)量檢查及說明動物食入規(guī)定受試藥物的量等方面的資料，以確保獲得準(zhǔn)確可靠的試驗結(jié)果。若用其他途徑應(yīng)說明原因。大鼠一般為雌、雄各10～30只；Beagle狗或者猴，一般雌、雄各3～4只。低劑量組原則上應(yīng)高于同種動物藥效有效劑量，在此劑量下，動物不出現(xiàn)毒性反應(yīng)；高劑量組原則上應(yīng)使動物產(chǎn)生明顯的或嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，甚至引起少數(shù)動物死亡；為觀察毒性反應(yīng)的劑量關(guān)系，在高、低劑量組之間應(yīng)再設(shè)1個中劑量組。三、試驗方法 ?。ㄒ唬┰囼灧纸M：一般設(shè)三個劑量組和一個對照組。2．實驗的環(huán)境條件：應(yīng)寫明動物飼養(yǎng)室內(nèi)環(huán)境因素的控制情況。（二）飼養(yǎng)管理1．飼料：所用飼料應(yīng)符合動物的營養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)。觀察記錄動物的行為活動、飲食、體重、精神狀況、心電圖、有關(guān)血液學(xué)及血液生化學(xué)等功能指標(biāo)。試驗開始時體重差異不應(yīng)超過或者低于該次試驗動物平均體重的20%。大鼠一般6～9周齡。選用其他動物，應(yīng)說明原因。二、試驗條件（一）動物1．動物品系：一般用兩種動物，一種嚙齒類動物，另一種為非嚙齒類動物。固定劑量試驗法所獲得的結(jié)果，參考下表標(biāo)準(zhǔn)進行評價。給受試藥物前、給受試藥物后1周、動物死亡及試驗結(jié)束時應(yīng)稱取動物的體重。觀察記錄的內(nèi)容包括皮膚、粘膜、毛色、眼睛、呼吸、循環(huán)、自主及中樞神經(jīng)系統(tǒng)行為表現(xiàn)等。對每只動物均應(yīng)仔細(xì)觀察和詳細(xì)記錄各種毒性反應(yīng)出現(xiàn)和消失的時間。根據(jù)預(yù)試的結(jié)果，由前面所述的四種劑量中選擇出可能產(chǎn)生明顯毒性但又不引起死亡的劑量；如預(yù)試結(jié)果表明，50mg/kg引起死亡，則降低一個劑量檔次試驗。在上述預(yù)試的基礎(chǔ)上進行正式試驗。每個劑量試驗之間至少應(yīng)間隔24小時。如初始劑量出
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