20xx年醫(yī)學專題—關(guān)于一般藥理、急性毒性和長期毒性研(參考版)
2024-11-04 23:08本頁面
【正文】 階段性問題,第八十頁，共八十頁。gōng)參考。均值數(shù)據(jù)和單個數(shù)據(jù)。判斷受試物反復給藥的毒性靶器官或靶組織。嚙齒類與非嚙齒類對藥物的敏感性明顯不同。觀察不良反應的劑量—反應關(guān)系，時效關(guān)系。ir243。,第七十九頁，共八十頁。nt237。ix237。),第七十七頁，共八十頁。n)，逐漸釋放風險 研發(fā)過程中CMC方面不斷變化完善 臨床研究中發(fā)現(xiàn)新問題,階段性問題(w232。o),第七十六頁，共八十頁。ngqī)毒性試驗,局限性≠不重要(zh242。ngqī)毒性試驗,Harry Olson, etal. Concordance of the Toxicity of Pharmaceuticals in Humans and in Animals. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2000, 32: 56–67.,第七十五頁，共八十頁。ngqī)毒性試驗,Harry Olson, etal. Concordance of the Toxicity of Pharmaceuticals in Humans and in Animals. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2000, 32: 56–67.,第七十四頁，共八十頁。ngqī)毒性試驗,第七十三頁，共八十頁。qi225。ngqī)毒性試驗,第七十二頁，共八十頁。ngm237。nɡ)試驗,第七十一頁，共八十頁。,結(jié)果(jiē guǒ)分析評價 統(tǒng)計學意義與生物學意義 正確利用統(tǒng)計學假設(shè)檢驗有助于確定試驗結(jié)果的生物學意義，但具有統(tǒng)計學意義并不一定代表具有生物學意義 在判斷生物學意義時應考慮到參數(shù)變化的劑量反應關(guān)系、其他相關(guān)參數(shù)的改變、與歷史背景數(shù)據(jù)的比較 重視組織病理學檢查結(jié)果,長期毒性(dng)大于單個動物數(shù)據(jù)的意義 實驗室歷史背景數(shù)據(jù)和文獻數(shù)據(jù)可以為結(jié)果的分析提供參考 非嚙齒類動物 單個動物的試驗數(shù)據(jù)往往具有重要的毒理學意義 須與給藥前數(shù)據(jù)、對照組數(shù)據(jù)和實驗室歷史背景數(shù)據(jù)進行多重比較,長期(ch225。ngqī)毒性試驗,第六十九頁，共八十頁。,結(jié)果分析評價 動物是否發(fā)生毒性反應 描述毒性反應的性質(zhì)和程度 毒性起始時間、程度、持續(xù)時間以及可逆性等 靶器官 確定安全范圍 NOAEL 探討可能(kěn233。 x236。nx237。nɡ)試驗,第六十七頁，共八十頁。diǎn)，有針對性地增加相應的檢測 血液學指標10項 血液學生化學指標16項 尿液分析6項 組織病理學檢查：嚙齒類動物30項 非嚙齒類動物33項,長期毒性(dngqī)毒性試驗,第六十六頁，共八十頁。y224。nɡ)試驗,第六十五頁，共八十頁。n)，對結(jié)果的分析評價應科學、合理,長期毒性(dngqī)毒性試驗,第六十四頁，共八十頁。,給藥方案 給藥期限 根據(jù)與擬定(nǐd236。 x236。 給藥頻率 原則上動物應每天給藥 給藥期限長（3個月或以上）的，每周至少藥6天 特殊類型的受試物由于其毒性特點和臨床給藥方案等原因，應根據(jù)(gēnj249。nɡ)試驗,第六十二頁，共八十頁。n) 給藥劑量 高、中、低三個劑量給藥組 高劑量原則上應使動物產(chǎn)生明顯的毒性反應，甚至出現(xiàn)個別動物死亡 低劑量原則上應高于動物藥效的等效劑量，并不使動物出現(xiàn)毒性反應 為考察毒性反應劑量反應關(guān)系，應在高劑量和低劑量之間設(shè)立中劑量 一個溶媒（或輔料）對照組 必要時空白對照組或陽性對照組,長期毒性(dngqī)毒性試驗,第六十一頁，共八十頁。ngku224。ngqī)毒性試驗,第六十頁，共八十頁。d236。ngqī)毒性試驗,第五十九頁，共八十頁。nɡ)試驗,第五十八頁，共八十頁。n)開始時，無法判斷不同種系實驗動物和人體對受試物的生物轉(zhuǎn)化的一致性 通常采用大鼠和Beagle犬或猴 某些特殊結(jié)構(gòu)的受試物應選用特殊種屬或品系的動物進行長期毒性試驗 必要時可選用疾病模型動物進行試驗 在長期毒性試驗前可采用體外試驗體系對實驗動物的種屬或品系進行篩選,長期毒性(d,實驗動物 國內(nèi)現(xiàn)狀，大多數(shù)試驗(sh236。 x236。,實驗動物 理想的實驗動物 對受試物的生物轉(zhuǎn)化與人體(r233。 x236。nɡ)試驗,第五十五頁，共八十頁。 在藥物開發(fā)的過程中，若受試物的制備工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化，應進行相應的安全性研究,長期毒性(d jiǎn)報告。nɡ)試驗,第五十四頁，共八十頁。ng)－反應和時間－反應、可逆性 判斷受試物反復給藥的毒性靶器官或靶組織 推測臨床試驗的起始劑量和重復用藥的安全劑量范圍 提示臨床試驗中需重點監(jiān)測的指標 還可以為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考 最終為臨床試驗和臨床用藥服務,長期毒性(d,預測受試物可能引起的臨床不良反應 性質(zhì)、程度、劑量(j236。)給藥動物試驗表征受試物的毒性作用 預測其可能對人體產(chǎn)生的不良反應，降低臨床試驗受試者和藥品上市后使用人群的用藥風險,長期(ch225。,是物非臨床安全性評價的核心內(nèi)容 與急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理學研究有著密切的聯(lián)系，是藥物從藥學研究進入臨床試驗的重要環(huán)節(jié) 通過重復(ch243。nɡ)試驗,第五十一頁，共八十頁。)給藥試驗表征受試物的毒性作用 Chronic Toxicity Study 時間概念，相對性 Repeated Dose Toxicity S
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