【正文】 主要是研究藥物在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上的劑量時(shí)，潛在的不期望出現(xiàn)的對(duì)生理功能的不良影響，即觀察藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。)概念,第五頁，共八十頁。)概念,第四頁，共八十頁。nw233。nɡ t237。jiā)藥品審評(píng)中心,第一頁，共八十頁。關(guān)于一般(yībān)藥理、急性毒性和長(zhǎng)期毒性研究,非臨床(l237。,幾個(gè)概念 一般藥理學(xué)研究(y225。 y224。i)內(nèi)或以上，潛在的對(duì)生理功能的不良影響 一般藥理學(xué) General Pharmacology 主要藥效學(xué)作用以外進(jìn)行的廣泛的藥理學(xué)研究 包括次要藥效學(xué)和安全藥理學(xué),幾個(gè)(jǐ ɡ232。,臨床(l237。,一般藥理學(xué) 指對(duì)主要藥效學(xué)作用以外進(jìn)行(j236。 根據(jù)需要可能進(jìn)行追加和/或補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究。)提供參考 而一般藥理學(xué)出現(xiàn)較早，如1991日本厚生勞動(dòng)省制定一般藥理學(xué)研究指南，側(cè)重于發(fā)現(xiàn)新藥對(duì)器官功能不能預(yù)測(cè)的作用和其他藥理學(xué)作用,一般(yībān)藥理學(xué),第七頁，共八十頁。當(dāng)前的內(nèi)容實(shí)質(zhì)基本一致,一般(yībān)藥理學(xué),第八頁，共八十頁。o xi224。ow249。,試驗(yàn)材料 實(shí)驗(yàn)(sh237。) 受試物與臨床樣品相關(guān)性：工藝、處方等,一般(yībān)藥理學(xué),第十五頁，共八十頁。,劑量 在體試驗(yàn) 觀察不良反應(yīng)的劑量—反應(yīng)關(guān)系，時(shí)效關(guān)系 劑量包括或超過主要藥效學(xué)的有效劑量或治療范圍 如果研究中缺乏不良反應(yīng)的結(jié)果，試驗(yàn)的最高劑量為相似給藥途徑(tngx236。ng) 與臨床擬用途徑一致。,觀察時(shí)間 制劑特點(diǎn)(t232。,核心組合試驗(yàn) 心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng) 重視藥品潛在的心室復(fù)極化延遲作用（QT間期延長(zhǎng)(y225。)藥物的藥理性質(zhì)和化學(xué)類型，估計(jì)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，可能需要進(jìn)一步追加安全藥理學(xué)研究項(xiàng)目 如果對(duì)已有的動(dòng)物和臨床試驗(yàn)產(chǎn)生懷疑，可能影響到人體安全，應(yīng)進(jìn)一步追加安全性藥理學(xué)研究 對(duì)心血管、中樞神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)的深入研究,一般(yībān)藥理學(xué),第二十四頁，共八十頁。tǒng) 自主神經(jīng)系統(tǒng) 胃腸系統(tǒng),一般(yībān)藥理學(xué),第二十六頁，共八十頁。xīn)組合試驗(yàn)）功能影響的研究 臨床期間、上市之前：補(bǔ)充安全性藥理學(xué)研究 貫穿在新藥研究全過程中,一般(yībān)藥理學(xué),第二十八頁，共八十頁。y224。n) Single Dose Toxicity Test 王慶利 藥品審評(píng)中心藥理毒理學(xué)部,第三十二頁，共八十頁。,隨著科學(xué)的進(jìn)步，越來越多的新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)和管理當(dāng)局(dāngj,對(duì)于新藥開發(fā)來說，急性毒性試驗(yàn)通常沒有必要求出精確(jīngqu232。,1991第一屆ICH會(huì)議 經(jīng)典的LD50 測(cè)定已不再是正式要求了 建議進(jìn)行逐漸(zhn),第三十六頁，共八十頁。y224。ng)變化等,急性毒性試驗(yàn)(sh236。ns232。,數(shù)據(jù)分析及評(píng)價(jià) 判斷每種反應(yīng)的量效關(guān)系及隨時(shí)間的變化 判斷各種反應(yīng)可能涉及的器官、組織或系統(tǒng)等，根據(jù)病理結(jié)果，初步判斷毒性靶器官 判斷動(dòng)物對(duì)受試物的耐受性、最大無反應(yīng)劑量、最小毒性反應(yīng)劑量、近似致死劑量等，初步判斷藥物安全范圍 對(duì)于需要測(cè)定(c232。n),第四十頁，共八十頁。n),第四十一頁，共八十頁。而從我國實(shí)際情況來看，還有些差距,急性毒性試驗(yàn)(sh236。y224。,進(jìn)展 LD50值的不確定性 試驗(yàn)結(jié)果數(shù)學(xué)處理后計(jì)算產(chǎn)生的一個(gè)數(shù)值 不同試驗(yàn)對(duì)于同一藥物所得出的結(jié)果差別較大，可達(dá)2.44 ~ 8.38倍 從依達(dá)拉奉和阿德福韋酯的研究結(jié)果可以得出類似(l232。n),第四十四頁，共八十頁。y224。ng)的，其中一些試驗(yàn)可能是在同一試驗(yàn)單位進(jìn)行。y224。)等 給藥體積和給藥速度差異，特別是注射途徑時(shí)，給藥速度是影響毒性表現(xiàn)重要因素,急性毒性試驗(yàn)(sh236。y224。)至少觀察14天 全程觀察 大體剖檢及組織病理學(xué)檢查 選擇合適的試驗(yàn)方法及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,急性毒性試驗(yàn)(sh236。b236。,概念 通過動(dòng)物重復(fù)(ch243。nɡ)試驗(yàn),第五十一頁，共八十頁。)給藥動(dòng)物試驗(yàn)表征受試物的毒性作用 預(yù)測(cè)其可能對(duì)人體產(chǎn)生的不良反應(yīng)，降低臨床試驗(yàn)受試者和藥品上市后使用人群的用藥風(fēng)險(xiǎn),長(zhǎng)期(ch225。ng)－反應(yīng)和時(shí)間－反應(yīng)、可逆性 判斷受試物反復(fù)給藥的毒性靶器官或靶組織 推測(cè)臨床試驗(yàn)的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍 提示臨床試驗(yàn)中需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的指標(biāo) 還可以為臨床試驗(yàn)中的解毒或解救措施提供參考 最終為臨床試驗(yàn)和臨床用藥服務(wù),長(zhǎng)期毒性(d jiǎn)報(bào)告。nɡ)試驗(yàn),第五十五頁，共八十頁。,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 對(duì)受試物的生物轉(zhuǎn)化與人體(r233。,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 國內(nèi)現(xiàn)狀，大多數(shù)試驗(yàn)(sh236。nɡ)試驗(yàn),第五十八頁，共八十頁。d236。ngku224。n) 給藥劑量 高、中、低三個(gè)劑量給藥組 高劑量原則上應(yīng)使動(dòng)物產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)，甚至出現(xiàn)個(gè)別動(dòng)物死亡 低劑量原則上應(yīng)高于動(dòng)物藥效的等效劑量，并不使動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng) 為考察毒性反應(yīng)劑量反應(yīng)關(guān)系，應(yīng)在高劑量和低劑量之間設(shè)立中劑量 一個(gè)溶媒（或輔料）對(duì)照組 必要時(shí)空白對(duì)照組或陽性對(duì)照組,長(zhǎng)期毒性(d 給藥頻率 原則上動(dòng)物應(yīng)每天給藥 給藥期限長(zhǎng)（3個(gè)月或以上）的，每周至少藥6天 特殊類型的受試物由于其毒性特點(diǎn)和臨床給藥方案等原因，應(yīng)根據(jù)(gēnj249。,給藥方案 給藥期限 根據(jù)與擬定(nǐd236。n)，對(duì)結(jié)果的分析評(píng)價(jià)應(yīng)科學(xué)、合理,長(zhǎng)期毒性