【正文】 進一步評介尚待臨床應(yīng)用后驗證。此拮抗藥的另一特點是能拮抗深的肌松作用，在羅庫溴銨肌松作用強的時候也有拮抗作用。 最近又有一種新的肌松藥拮抗劑Org25969，它能與肌松藥以1:1的比例形成化學(xué)螯合，從而加速肌松藥與乙酰膽堿煙堿樣受體分離，從而拮抗肌松藥的作用，由于作用不涉及毒蕈堿樣受體，不需要與抗膽堿藥合用。 表25－8 4個成串刺激反應(yīng)與抗膽堿酯酶藥及抗膽堿藥的藥量阻滯深度可見TOF反應(yīng)抗膽堿酯酶藥（mg/）抗膽堿藥（μg/） 深 2格隆溴銨7或阿托品15 中 2~3格隆溴銨7或阿托品15 淺 4~阿托品7 另一類逆轉(zhuǎn)肌松藥作用的藥是鉀通道阻滯藥如4氨基吡啶，作用在神經(jīng)肌肉接頭前，阻滯了鉀離子由神經(jīng)末稍流出，延長了神經(jīng)的去極化作用增加釋放乙酰膽堿的時間和釋放量。格隆溴銨2~3min起效，適合與新斯的明和吡啶斯的明合用，格隆溴銨7μg/?？鼓憠A酯酶藥引起的毒蕈堿樣作用，而不對抗煙堿樣作用。 抗膽堿酯酶藥暫時可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶，增加乙酰膽堿的作用不僅在神經(jīng)肌肉接頭的煙堿樣膽堿受體，同樣可以作用于毒蕈堿膽堿受體，致唾液分泌增多，腸蠕動增加以及心率減慢發(fā)生心動過緩，為防止這些不良反應(yīng)抗膽堿酯酶藥須與抗膽堿藥合用。不過酸堿和電解質(zhì)失平衡、腎功能衰竭及年齡等均可以影響抗膽堿酯酶藥對非去極化肌松藥的拮抗效果。 嬰兒和兒童用抗膽堿酯酶藥拮抗非去極化肌松藥的效果，的效果較成人好，拮抗藥用量低，肌張力恢復(fù)迅速。 用抗膽堿酯酶藥拮抗中時效肌松藥的效果好、恢復(fù)迅速。在4個成串刺激分別出現(xiàn)1個肌顫搐，2~3個肌顫搐和4個成串刺激反應(yīng)時應(yīng)用拮抗藥，則肌張力充分恢復(fù)時間分別約為30min、10~12min和3~5min。在肌松藥開始自然恢復(fù)前應(yīng)用拮抗藥，不僅難以起到逆轉(zhuǎn)效果，相反可能延長肌張力恢復(fù)時間。 抗膽堿酯酶藥經(jīng)腎消除量因藥而異，新斯的明占50％，吡啶斯的明為75％，依酚氯銨為70％，腎衰時他們的清除率下降和清除半壽期延長。依酚氯銨僅能在酶與乙酰膽堿的結(jié)合部與乙酰膽堿競爭，并在該部產(chǎn)生疏松的靜電結(jié)合，依酚氯銨不能為乙酰膽堿酯酶水解，依酚氯銨由神經(jīng)肌肉接頭部彌散入血循環(huán)而消除?？鼓憠A酯酶藥的時效近似。抗膽堿酯酶藥的強度以新斯的明最強，新斯的明較依酚氯銨約強12倍?？鼓憠A酯酶藥有新斯的明、依酚氯銨和吡啶斯的明，其達到峰效時間分別為7～11min、1～2min和15～20min。 應(yīng)用抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)非去極化肌松藥的作用。時效不同的非去極化肌松藥前后復(fù)合應(yīng)用，這后用的肌松藥的時效受前一肌松藥時效的影響，如哌庫溴銨后改用維庫溴銨，此時加用維庫溴銨的時效較維庫溴銨正常的時效長，而比哌庫溴銨要短，要使前一肌松藥對其后追加的另一肌松藥的時效沒有明顯影響，其間隔時間至少要相當于前一肌松藥消除半壽期的3～4倍的時間。去極化肌松藥后應(yīng)用非去極化肌松藥，則后者作用增強。而氨茶堿、血清茶堿及抗驚厥藥苯妥因鈉等對非去極化肌松藥有抵抗。在燒傷、上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元損傷以及神經(jīng)脫髓鞘病變等均引起該神經(jīng)支配肌肉的神經(jīng)肌肉接頭以外的乙酰膽堿受體大量增生時，對去極化肌松藥敏感，有引起高鉀血癥等危險，但對非去極化肌松藥有抵抗。 神經(jīng)肌肉疾病中重癥肌無力對非去極化肌松藥非常敏感，而對琥珀膽堿相對不敏感，使用時易發(fā)生II相阻滯。約有4％人的血漿膽堿酯酶由一個正常的和另一個非典型基因組成的異型結(jié)合子，其DN介于30和70 之間，酶活性有不同程度降低，致琥珀膽堿及其他脂類藥時效有不同程度的延長。據(jù)國外調(diào)查資料人群中96％是由兩個正?；蚪M成的同型結(jié)合子分解琥珀膽堿和米庫氯銨的活性正常，DN70。 低溫影響肌肉和肝腎等血流量影響肌松藥代謝、消除和酶活性以及影響對肌松藥的敏感性，在低溫時非去極化肌松藥的作用增強時效延長，其影響與低溫程度有關(guān)。 新生兒對非去極化肌松藥較成人敏感這可能與其發(fā)育尚未完全成熟，以及肌松藥的分布容積較大和消除較慢，影響需要量和延長時效。長期應(yīng)用肌松藥引起的肌病與長期應(yīng)用激素的肌病相似，且多見于應(yīng)用甾類肌松藥的病人，但是長期應(yīng)用肌松藥引起肌病并不是只發(fā)生在甾類肌松藥，芐異喹啉類肌松藥也可引起，其發(fā)生原因除肌松藥外，還可能與這類病人的病情復(fù)雜和長期臥床不動，依靠機械通氣維持生命以及在治療過程中可能使用多種對神經(jīng)肌肉系統(tǒng)有影響的藥等多種因素有關(guān)。 長期應(yīng)用肌松藥最大的問題是引起嚴重肌病，以致使機械通氣病人脫機后，自發(fā)呼吸不能維持最低的有效分鐘通氣量。第三是肌張力抑制控制在80％左右。N－甲4罌粟堿經(jīng)腎排泄，部分在肝內(nèi)代謝，因此同時有肝衰和腎衰病人，長期使用阿曲庫銨仍應(yīng)有此潛在危險。阿曲庫銨和順式阿曲庫銨在體內(nèi)消除不依賴肝腎功能應(yīng)用后較少發(fā)生肌張力恢復(fù)明顯延長，但阿曲庫銨經(jīng)霍夫曼消除產(chǎn)生的N－甲4氫罌粟堿具有中樞神經(jīng)興奮作用，動物實驗證明靜注9～22mg/kg可致驚厥，犬引起驚厥時N－甲4氫罌粟堿的濃度為17μg/ml，現(xiàn)在還不知道引起人驚厥的血藥濃度水平，N－甲2罌粟堿進入腦脊液人比犬少。肝臟是肌松藥消除的另一途徑，主要經(jīng)肝消除的肌松藥，在肝衰和阻塞性黃疸病人其時效延長。第二是考慮病情，尤其是肝腎臟器功能，腎臟是許多肌松藥特別是長時效肌松藥的主要消除途徑，腎功能不全對消除主要經(jīng)腎的肌松藥的時效明顯延長，如潘庫溴銨、氯二甲箭毒、哌庫溴銨、杜什氯銨等。 在ICU中選用何種肌松藥以及如何應(yīng)用？首先要考慮的是該藥的臨床特性，尤其是時效、不良反應(yīng)和消除途徑。應(yīng)用肌松藥后病人肌張力被抑制失去了依靠肌張力存在時的保護作用，病人不能有效咳嗽，難以排出下氣道的分泌物。因此對上述病情只有在其他常用的治療措施無效時才考慮選用?？刂瓶人院妥灾骰顒咏档脱鹾?。、肉毒桿菌中毒及癲癇持續(xù)狀態(tài)等。麻醉期間合理選用肌松藥及適當?shù)乃幜烤兄谑中g(shù)后肌張力迅速恢復(fù)。 影響術(shù)中肌松的因素很多，在術(shù)中肌松不佳時應(yīng)用肌松藥是首要的措施，但同時要考慮麻醉深度，因此有些場合需調(diào)整全麻深度，增加吸入全麻藥或輔以硫噴妥鈉或麻醉性鎮(zhèn)痛藥，以及復(fù)合硬膜外阻滯或蛛網(wǎng)膜下腔阻滯等，均能在一定程度上改善肌松。米庫氯銨停藥后肌張力恢復(fù)較阿曲庫銨、順式阿曲庫銨、維庫溴銨和羅庫溴銨更快，肌顫搐25％，由5％恢復(fù)到95％。但是阿曲庫銨及順式阿曲庫銨兩藥在體內(nèi)消除不依賴肝、腎功能，％，肌顫搐由5％恢復(fù)到95％。 靜滴非去極化肌松藥在術(shù)中維持肌顫搐抑制95％，停藥后肌張力一般能較快恢復(fù)，如維庫溴銨停止靜滴后肌顫搐25％恢復(fù)時間為13min，肌顫搐由5％恢復(fù)到95％的時間為32min。琥珀膽堿持續(xù)靜滴和反復(fù)靜注均可使琥珀膽堿由I相阻滯發(fā)展成II相阻滯，發(fā)生II相阻滯致半數(shù)以上病人的恢復(fù)時間延長。血漿清除快、半壽期短的肌松藥，靜滴數(shù)分鐘即可獲得穩(wěn)態(tài)血藥濃度。 中時效和短時效肌松藥可以靠靜脈滴注方法，靜脈滴注可以根據(jù)肌松監(jiān)測調(diào)節(jié)給藥速度，控制肌松深度。間斷靜注使血藥濃度難以維持在穩(wěn)定狀態(tài)，肌松程度隨著血藥濃度變化而改變。 維持肌松最常用的方法是間斷靜注，根據(jù)肌松藥消除半壽期的長短，間隔一定時間追加初量的1/5～1/3。但當顱內(nèi)血管瘤手術(shù)處理血管時，此時要求極深的肌松，達到刺激氣道隆突也不致發(fā)生嗆咳。在整個手術(shù)期間沒有必要自始至終保持同樣深度的肌松，例如腹部手術(shù)對肌松要求較高，一般要求肌顫搐抑制95％?，F(xiàn)該藥已在國外部分地區(qū)由生產(chǎn)藥廠申請撤出臨床上應(yīng)用。但是該藥有與劑量有關(guān)的心動過速及低血壓，以及可能發(fā)生氣管痙攣。60s可以氣管插管。時效在50～150min。（），注入后90s左右即可達到良好的氣管插管條件。同樣因某種原因延誤誘導(dǎo)時間，使預(yù)注量與氣管插管量注入之間時間過長，也可失去最佳時機。 預(yù)注量與插管量注入之間的時間，一般在4～5min，但有時因病情變化，不得不提前誘導(dǎo)及提早給插管量的肌松藥。且在淺麻醉下氣管插管還可能誘發(fā)咳嗽、抽搐、嘔吐和喉痙攣。維庫溴銨、阿曲庫銨等可在插管量注入后90s內(nèi)作氣管插管。用預(yù)給藥法這是將氣管插管時應(yīng)用的肌松藥總量分成兩部分，其中較小一部分約為總量的1/10~1/6為預(yù)注量，在全麻誘導(dǎo)時首先注入預(yù)注量，待一定時間后再注入插管藥量的剩余的5/6~9/10藥量。而在緊急氣管插管時肌松藥量要增大至3～4倍ED95量。氣管插管一般不選用長時效肌松藥，尤其在氣管插管條件差，估計氣管插管有困難時更不能選用長時效肌松藥，以免在氣管插管不能順利完成時要長時間在氣道不能得到安全保證條件下作機械通氣，這不僅帶來操作上的困難而且有危險。在非去極化肌松藥中以羅庫溴銨與瑞庫溴銨的起效最快，其次是中時效的肌松藥，米庫氯銨、維庫溴銨和阿曲庫銨，而順式阿曲庫銨和潘庫溴銨的起效時間相對較長。而肌松藥的起效快慢很大程度上決定全麻誘導(dǎo)時氣管插管的早晚，肌松藥的起效以琥珀膽堿最快，目前臨床上應(yīng)用的非去極化肌松藥的起效均比琥珀膽堿慢。長時效的肌松藥增大劑量后延長時效更明顯。 除了肌松藥本身的藥理特性外，臨床上應(yīng)用增大藥量和預(yù)給藥來縮短起效時間，增大藥量在一定范圍內(nèi)可以縮短起效時間。清除率高的肌松藥達到峰效的時間短，不過其作用較弱，如果增加藥量就可達到起效快和作用增強的效果。與肌松藥起效有關(guān)的另一因素是該肌松藥的清除率，在其它條件相同時清除率高的肌松藥其起效快，肌松藥產(chǎn)生作用最大的時間是在其血漿濃度與神經(jīng)肌肉接頭部濃度相同的時候在此時點之前血漿濃度不斷下降，而神經(jīng)肌肉接頭此濃度在不斷增加，但自此時點之后血漿濃度和神經(jīng)肌肉接頭處濃度均下降，同時自然恢復(fù)開始。但神經(jīng)肌肉接頭處要達到占有相同受體的該肌松藥濃度僅需增加3％的濃度。強度強起效慢，強度弱起快。肌松藥從血漿中分布到各骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭處受心排血量、肌肉的血供及該肌至心臟之間的距離等多種因素的影響。表253 肌松藥對植物神經(jīng)作用及組胺釋放 藥 名 植物神經(jīng)節(jié) 心臟毒蕈堿樣受體 組胺釋放氯筒箭毒堿 阻滯 無 強二甲箭毒 阻滯弱 無 輕度加拉碘銨 無 阻滯強 無潘庫溴銨 無 阻滯弱 無阿庫氯銨 微弱 阻滯弱 無法扎溴銨 中度 無 無阿曲庫銨 無 無 中度順式阿曲庫銨 無 無 無~輕度維庫溴銨 無 無 無羅庫溴銨 無 阻滯弱 無瑞庫溴銨 無 無 輕度米庫氯銨 無 無 中度杜什氯銨 無 無 輕度哌庫溴銨 無 無 無琥珀膽堿 興奮 興奮 輕度第6節(jié)肌松藥的臨床應(yīng)用 一. 肌松藥的起效 靜注肌松藥后在1～2min內(nèi)血漿濃度即達高峰，但非去極化肌松藥最大阻滯的起效時間要5～7min，肌松藥起效取決于肌松藥在神經(jīng)肌肉接頭處的有效濃度。 總的來說肌松藥引起各種類型的心血管不良反應(yīng)在本質(zhì)上是基本相同的，在全麻誘導(dǎo)期產(chǎn)生心血管不良反應(yīng)，其原因與許多因素有關(guān)，但因肌松藥是全麻誘導(dǎo)時最后應(yīng)用的藥，因此肌松藥常受指責(zé)，而事實上全麻誘導(dǎo)時肌松藥引起的不良反應(yīng)與術(shù)前心功能，術(shù)前抗心絞痛藥的應(yīng)用，術(shù)前用藥和全麻誘導(dǎo)時伍用藥物等多種因素有關(guān)。 羅庫溴銨的化學(xué)結(jié)構(gòu)在甾核2－和3－位上的改變其迷走神經(jīng)的阻滯作用介于潘庫溴銨與維庫溴銨之間?，F(xiàn)已證明維庫溴銨是組胺N－甲基轉(zhuǎn)換酶的強抑制劑。 維庫溴銨的化學(xué)結(jié)構(gòu)與潘庫溴銨不同，維庫溴銨在甾核A環(huán)上不是季銨基是叔胺基，因此沒有潘庫溴銨的A環(huán)結(jié)構(gòu)所產(chǎn)生的心血管不良反應(yīng)。減慢靜注速度由15s延長到75s秒鐘，也沒有血流動力學(xué)變化，這是因為減慢靜注速度使其血藥濃度緩慢上升，保持在引起肥大細胞興奮組胺釋放的閾值以下。在靜注肌松藥前先靜注組胺H1－和H2－受體的拮抗藥可以預(yù)防組胺釋放，~。但該類肌松藥中順式阿曲庫銨與杜什氯銨在臨床應(yīng)用劑量不釋放組胺也不引起心血管不良反應(yīng)。因此潘庫溴銨不應(yīng)與這些可能與其產(chǎn)生相互作用的藥合用，潘庫溴銨與安氟醚合用沒有發(fā)生上述情況。潘庫溴銨還抑制交感神經(jīng)末梢對兒茶酚胺的重吸收，這些作用均導(dǎo)致心動過速、高血壓、心律紊亂和加速房室傳導(dǎo)。 潘庫溴銨的化學(xué)結(jié)構(gòu)在其甾核的A環(huán)和D環(huán)上各有一個乙酰膽堿樣結(jié)構(gòu)，而A環(huán)上的結(jié)構(gòu)與心血管的不良作用有關(guān)，潘庫溴銨對植物神經(jīng)系統(tǒng)上的某些毒蕈堿樣受體有阻滯或抑制作用，如阻滯竇房結(jié)上的毒蕈堿樣受體產(chǎn)生解迷走神經(jīng)作用。心臟竇房結(jié)的毒蕈堿樣受體被興奮可以使交感神經(jīng)緊張性高的病人如兒童引起心動過緩，成人引起結(jié)性節(jié)律。許多肌松藥具有乙酰膽堿樣結(jié)構(gòu)，因此可以或多或少地興奮或阻滯神經(jīng)肌肉接頭以外的膽堿能受體，如植物神經(jīng)節(jié)的煙堿樣受體和在腸、膀胱、氣管、心臟竇房結(jié)及房室結(jié)等付交感神經(jīng)節(jié)后纖維的毒蕈堿樣受體，去極化肌松藥琥珀膽堿興奮膽堿能受體而非去極化肌松藥一般阻滯膽堿能受體。吸入麻醉能增強其肌松作用。～。起效較快但時效較氯筒箭毒堿和潘庫溴銨均短，而較維庫溴銨和阿曲庫銨長。圖2514 法扎溴銨分子式此藥雖在體外試驗時可為肝內(nèi)偶氮還原酶降解，但在