【正文】 作用增強(qiáng)，時(shí)效延長。 低溫影響肌肉和肝腎等血流量影響肌松藥代謝、消除和酶活性以及影響對(duì)肌松藥的敏感性，在低溫時(shí)非去極化肌松藥的作用增強(qiáng)時(shí)效延長，其影響與低溫程度有關(guān)。 琥珀膽堿與米庫氯銨由血漿膽堿酯酶分解，該酶由兩個(gè)等位基因控制著酶的活性，而有3％～5％人該酶由非典型基因組成，局麻藥地布卡因?qū)φ；蚪M成的酶有抑制作用，而對(duì)非典型基因組成的酶的抑制敏感性差，因此可根據(jù)地布卡因指數(shù)（DN）可作出診斷。據(jù)國外調(diào)查資料人群中96％是由兩個(gè)正常基因組成的同型結(jié)合子分解琥珀膽堿和米庫氯銨的活性正常，DN70。％人為兩個(gè)非典型基因組成的同型結(jié)合子，不能迅速分解琥珀膽堿和米庫溴銨，因此時(shí)效非常長，其DN30。約有4％人的血漿膽堿酯酶由一個(gè)正常的和另一個(gè)非典型基因組成的異型結(jié)合子，其DN介于30和70 之間，酶活性有不同程度降低，致琥珀膽堿及其他脂類藥時(shí)效有不同程度的延長。血漿膽堿酯酶在肝硬化、妊娠、嚴(yán)重營養(yǎng)不良等情況下其血漿濃度降低，以及苯乙肼、依可碘胺、四氫氨基吡啶、抗膽堿酯酶藥、細(xì)胞毒素、甲氧氯普胺、特布他林等藥可抑制該酶活性。 神經(jīng)肌肉疾病中重癥肌無力對(duì)非去極化肌松藥非常敏感，而對(duì)琥珀膽堿相對(duì)不敏感，使用時(shí)易發(fā)生II相阻滯。肌無力綜合征病人對(duì)非去極化肌松藥和去極化肌松藥均敏感，肌強(qiáng)直病人對(duì)非去極化肌松藥反應(yīng)正常，而去極化肌松藥可引起持續(xù)肌痙攣性收縮。在燒傷、上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷以及神經(jīng)脫髓鞘病變等均引起該神經(jīng)支配肌肉的神經(jīng)肌肉接頭以外的乙酰膽堿受體大量增生時(shí)，對(duì)去極化肌松藥敏感，有引起高鉀血癥等危險(xiǎn)，但對(duì)非去極化肌松藥有抵抗。 此外呼吸性酸中毒、低鉀血癥、低鈣血癥、高鈉血癥、高鎂血癥及多種抗菌素（尤其是氨基甙類、多粘菌素等），以及吸入麻醉藥、局麻藥、鈣通道阻滯藥、激素、利尿藥、免疫抑制藥、抗腫瘤藥等均可增加對(duì)非去極化肌松藥的敏感性。而氨茶堿、血清茶堿及抗驚厥藥苯妥因鈉等對(duì)非去極化肌松藥有抵抗。 肌松藥復(fù)合應(yīng)用時(shí)，不同性質(zhì)的肌松藥復(fù)合應(yīng)用，其結(jié)果很大程度上取決于用藥的順序，先應(yīng)用非去極化肌松藥后應(yīng)用去極化肌松藥，則去極化肌松藥的作用被減弱，但潘庫溴銨是例外，應(yīng)該藥可抑制血漿膽堿酯酶，可以增強(qiáng)琥珀膽堿作用。去極化肌松藥后應(yīng)用非去極化肌松藥，則后者作用增強(qiáng)。兩種非去極化肌松藥復(fù)合應(yīng)用時(shí)其作用可協(xié)同或相加，一般講甾類和芐異喹啉類不同種類的肌松藥復(fù)合應(yīng)用，其結(jié)果為協(xié)同作用，而同肌松藥復(fù)合應(yīng)用時(shí)其作用一般為相加。時(shí)效不同的非去極化肌松藥前后復(fù)合應(yīng)用，這后用的肌松藥的時(shí)效受前一肌松藥時(shí)效的影響，如哌庫溴銨后改用維庫溴銨，此時(shí)加用維庫溴銨的時(shí)效較維庫溴銨正常的時(shí)效長，而比哌庫溴銨要短，要使前一肌松藥對(duì)其后追加的另一肌松藥的時(shí)效沒有明顯影響，其間隔時(shí)間至少要相當(dāng)于前一肌松藥消除半壽期的3～4倍的時(shí)間。第7節(jié) 肌松藥作用的逆轉(zhuǎn) 肌松藥作用的自然消退是因肌松藥在體內(nèi)分布和消除致血漿中濃度不斷降低，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭部的肌松藥不斷進(jìn)入血循環(huán)，使神經(jīng)肌肉接頭處的濃度降低，因此在神經(jīng)肌肉接頭部的乙酰膽堿濃度逐漸占優(yōu)勢(shì)，乙酰膽堿占據(jù)乙酰膽堿受體數(shù)增加，此時(shí)肌松藥作用開始自然消退，當(dāng)乙酰膽堿結(jié)合的受體超過一定閾值（25％～30％受體數(shù)），神經(jīng)肌肉興奮傳遞恢復(fù)正常，低于這一水平肌張力仍有不同程度的抑制。 應(yīng)用抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)非去極化肌松藥的作用。此類藥暫時(shí)抑制分解乙酰膽堿的乙酰膽堿酯酶，增加在神經(jīng)肌肉接頭部乙酰膽堿濃度，促使神經(jīng)肌肉興奮傳遞恢復(fù)正常?？鼓憠A酯酶藥有新斯的明、依酚氯銨和吡啶斯的明，其達(dá)到峰效時(shí)間分別為7～11min、1～2min和15～20min。依酚氯銨的起效最快，吡啶斯的明的起效最慢，因此后者不附合臨床要求?？鼓憠A酯酶藥的強(qiáng)度以新斯的明最強(qiáng)，新斯的明較依酚氯銨約強(qiáng)12倍。但是新斯的明與依酚氯銨兩藥的量效曲線并不平衡，因此要比較兩藥的等效強(qiáng)度較困難。，抗膽堿酯酶藥的時(shí)效近似。 新斯的明與吡啶斯的明像乙酰膽堿一樣能與乙酰膽堿酯酶荷陰電的催化部位發(fā)生靜電結(jié)合并能為此酶水解，而且能與該酶發(fā)生共價(jià)鍵結(jié)合。依酚氯銨僅能在酶與乙酰膽堿的結(jié)合部與乙酰膽堿競爭，并在該部產(chǎn)生疏松的靜電結(jié)合，依酚氯銨不能為乙酰膽堿酯酶水解，依酚氯銨由神經(jīng)肌肉接頭部彌散入血循環(huán)而消除。抗膽堿酯酶藥除抑制乙酰膽堿酯酶外，還有對(duì)神經(jīng)肌肉接頭前及接頭后的作用，增強(qiáng)神經(jīng)肌肉興奮傳遞和肌纖維收縮。 抗膽堿酯酶藥經(jīng)腎消除量因藥而異，新斯的明占50％，吡啶斯的明為75％，依酚氯銨為70％，腎衰時(shí)他們的清除率下降和清除半壽期延長。表25－7 抗膽堿酯酶藥的藥代動(dòng)力學(xué) 藥 名腎功能分布容積（l/kg） 清除率（ml/kg/min）分布半壽期 （min）消除半壽期 （min）新斯的明 正常 77 衰竭 181吡啶斯的明 正常 112 衰竭 379依酚氯銨 正常 110 衰竭 206 抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)非去極化肌松藥的效果與拮抗藥的用量、拮抗藥時(shí)肌松藥作用強(qiáng)度及其自然恢復(fù)是否已經(jīng)開始等因素有關(guān)。在肌松藥開始自然恢復(fù)前應(yīng)用拮抗藥，不僅難以起到逆轉(zhuǎn)效果，相反可能延長肌張力恢復(fù)時(shí)間。尚未恢復(fù)對(duì)單刺激或4個(gè)成串刺激反應(yīng)，此時(shí)不應(yīng)使用拮抗藥，肌張力充分恢復(fù)時(shí)間與使用拮抗藥時(shí)的4個(gè)成串刺激的反應(yīng)有關(guān)。在4個(gè)成串刺激分別出現(xiàn)1個(gè)肌顫搐，2~3個(gè)肌顫搐和4個(gè)成串刺激反應(yīng)時(shí)應(yīng)用拮抗藥，則肌張力充分恢復(fù)時(shí)間分別約為30min、10~12min和3~5min。用抗單堿酯酶藥拮抗的效果與其藥量有關(guān)，藥量大效果好，但藥量有封頂效應(yīng)，、,再加大劑量已不可能再有更好的拮抗效果，因?yàn)楫?dāng)全部乙酰膽堿酯酶活性已被抑制時(shí)，再增加此酶的抑制藥就有害而無益。 用抗膽堿酯酶藥拮抗中時(shí)效肌松藥的效果好、恢復(fù)迅速。用于拮抗長時(shí)效肌松藥所需拮抗藥藥量較拮抗短時(shí)效和中時(shí)效肌松藥的拮抗藥量大，且肌張力恢復(fù)慢。 嬰兒和兒童用抗膽堿酯酶藥拮抗非去極化肌松藥的效果，的效果較成人好，拮抗藥用量低，肌張力恢復(fù)迅速。新斯的明拮抗長時(shí)效肌松藥，肌張力恢復(fù)后再發(fā)生重箭毒化的機(jī)會(huì)較拮抗中、短時(shí)效肌松藥后的機(jī)會(huì)多，但一般只要抗膽堿酯酶的藥效較肌松藥的藥效長就不致在肌張力恢復(fù)后再發(fā)生重箭毒化。不過酸堿和電解質(zhì)失平衡、腎功能衰竭及年齡等均可以影響抗膽堿酯酶藥對(duì)非去極化肌松藥的拮抗效果。呼吸性酸中毒增強(qiáng)非去極化肌松藥的作用，且影響抗膽堿酯酶藥的作用，以及在圍術(shù)期的一些用藥可能與肌松藥之間存在藥物相互作用，可以增強(qiáng)肌松藥作用而發(fā)生重箭毒化。 抗膽堿酯酶藥暫時(shí)可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶，增加乙酰膽堿的作用不僅在神經(jīng)肌肉接頭的煙堿樣膽堿受體，同樣可以作用于毒蕈堿膽堿受體，致唾液分泌增多，腸蠕動(dòng)增加以及心率減慢發(fā)生心動(dòng)過緩，為防止這些不良反應(yīng)抗膽堿酯酶藥須與抗膽堿藥合用。常用阿托品和格隆溴銨，這些抗膽堿藥對(duì)抗?？鼓憠A酯酶藥引起的毒蕈堿樣作用，而不對(duì)抗煙堿樣作用。阿托品起效快1min起效，適合與依酚氯銨合用，阿托品7μg/~。格隆溴銨2~3min起效，適合與新斯的明和吡啶斯的明合用，格隆溴銨7μg/。阿托品與依酚氯銨合用時(shí)阿托品的用量較與新斯的明合用時(shí)的量小，阿托品可以透過血腦屏障，而格隆溴銨不能透過血腦屏障。 表25－8 4個(gè)成串刺激反應(yīng)與抗膽堿酯酶藥及抗膽堿藥的藥量阻滯深度可見TOF反應(yīng)抗膽堿酯酶藥（mg/）抗膽堿藥（μg/） 深 2格隆溴銨7或阿托品15 中 2~3格隆溴銨7或阿托品15 淺 4~阿托品7 另一類逆轉(zhuǎn)肌松藥作用的藥是鉀通道阻滯藥如4氨基吡啶，作用在神經(jīng)肌肉接頭前，阻滯了鉀離子由神經(jīng)末稍流出，延長了神經(jīng)的去極化作用增加釋放乙酰膽堿的時(shí)間和釋放量。但這類藥沒有特異性，可以作用所有神經(jīng)末梢，因此可引起多種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這限制了其在臨床使用。 最近又有一種新的肌松藥拮抗劑Org25969，它能與肌松藥以1:1的比例形成化學(xué)螯合，從而加速肌松藥與乙酰膽堿煙堿樣受體分離，從而拮抗肌松藥的作用，由于作用不涉及毒蕈堿樣受體，不需要與抗膽堿藥合用。實(shí)驗(yàn)表明其拮抗作用可以有效地拮抗甾體類肌松藥特別是拮抗羅庫溴銨的作用，對(duì)非甾體類肌松藥作用不好，對(duì)去極化肌松藥作無效。此拮抗藥的另一特點(diǎn)是能拮抗深的肌松作用，在羅庫溴銨肌松作用強(qiáng)的時(shí)候也有拮抗作用?？s短肌張力恢復(fù)時(shí)間，且拮抗后無重箭毒化發(fā)生，此藥已經(jīng)在多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，并已開始臨床試驗(yàn)。進(jìn)一步評(píng)介尚待臨床應(yīng)用后驗(yàn)證。 （莊心良）參考文獻(xiàn) 1． Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, et al. 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