【正文】 七、某些疾病時抗生素的應(yīng)用 　　（一）抗生素的局部用藥和預(yù)防用藥 　　1．五官科的局部用。許多化療藥可引起“三致”作用?？股氐倪^敏反應(yīng)一般分為過敏性休克、血清病型反應(yīng)、藥熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫和變態(tài)反應(yīng)性心肌損害等。另外，長期口服大劑量新霉素和應(yīng)用卡那霉素引起腸粘膜退行性變，導(dǎo)致吸收不良綜合癥，使嬰兒腹瀉和長期體重不增，應(yīng)預(yù)重視。林可霉素和氯林可霉素引起的偽膜性腸炎最多見，其次是先鋒霉素Ⅳ和Ⅴ。四環(huán)素類和利福平偶可致胃潰瘍。四環(huán)素類中尤以金霉素、強(qiáng)力霉素、二甲四環(huán)素顯著。③肝、腎毒性反應(yīng)：妥布霉素偶可致轉(zhuǎn)氨酶升高，多數(shù)頭孢菌素類大劑量可致轉(zhuǎn)氨酶、鹼性磷酸脂酶Ⅰ和Ⅱ、多粘菌素類、氨基甙類及磺胺藥可引起腎小管損害。②造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)；氯霉素可引起再障性貧血；氯霉素、氨芐青霉素、鏈霉素、新生霉素等有時可引起粒細(xì)胞缺乏癥。主要有以下幾方面：①神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)；氨基糖甙類損害第八對腦神經(jīng)，引起耳鳴、眩暈、耳聾；大劑量青霉素G或半合成青霉素或引起神經(jīng)肌肉阻滯，表現(xiàn)為呼吸抑制甚至呼吸驟停。毒性反應(yīng)指藥物引起的生理化機(jī)能異常和結(jié)構(gòu)的病理變化，嚴(yán)重程度隨劑量增加或療程延長而增加。其包括：副作用、毒性反應(yīng)、后遺反應(yīng)、過敏反應(yīng)、致畸、致癌，致突變作用等。有目的的選擇抗菌藥避免頻繁更換或中斷，使血藥濃度保證達(dá)到MIC水平及減少外用等，都是避免耐藥菌產(chǎn)生的重要方面。選擇適當(dāng)?shù)慕o藥時機(jī)，如術(shù)前預(yù)防用藥應(yīng)改在圍手術(shù)期而不是術(shù)后。關(guān)于抗生素的給藥時間和給藥次數(shù)，許多專家提出有別于傳統(tǒng)的方式方法，如青霉素半衰期T1/～，用藥后3～4h約90%已排泄，6h血藥濃度已低于MIC（最低抑菌濃度），因此有專家強(qiáng)調(diào)，青霉素給藥時間應(yīng)為是歇性的，將每日一次注藥改為2～3次分輸。必要時進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測?？股刂委熤幸M量排除各種治療障礙（如膿腫引流不暢、泌尿道或呼吸阻塞等），還要注意病人的肝腎功能。如膽囊炎病人采用氨芐青霉素口服，雖可吸收，但在囊壁和膽汁中濃度很低，改為靜注其濃度可隨用量增加而增高。例如中效磺胺，應(yīng)照其T1/2間隔一日給藥2次，過少不能維持其作用。如果劑量太小，給藥時間間隔過長，療程太短，給藥途徑不當(dāng)，均可造成抗生素治療的失敗。成功的抗生素治療，不僅取決于對抗菌譜的了解，而且還取決于抗生素在感染部位應(yīng)該能夠達(dá)到的抑菌或殺菌濃度。因此臨床醫(yī)師在聯(lián)合用藥和配伍時，應(yīng)全面考慮這些副作用和不良反應(yīng)，以作到安全、全理、有效地使用抗菌藥物。不同種類抗菌藥物聯(lián)用也可致某些霉素性增加，如氨基糖甙類與頭孢菌素聯(lián)用可致腎毒性增強(qiáng)；其與其它藥物聯(lián)用如與強(qiáng)效利尿劑聯(lián)用，可使耳毒性增強(qiáng)。這樣不但使之在短時間內(nèi)達(dá)到較高血藥濃度，而且可減慢藥物的分解和減少致敏物質(zhì)的產(chǎn)生。青霉素類的殺菌療效主要取決于血藥濃度的高低，短時間內(nèi)達(dá)到較高的血藥濃度對治療有利。青霉素類與頭孢菌素類最好采用注射用水或等滲氯化鈉注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主藥分解增快而導(dǎo)致療效降低。頭孢菌素類與青霉素類相同，在溶液中穩(wěn)定性較低且易受pH值的影響，其在酸性或堿性溶液中會加速分解。青霉素類遇濕后會加速分解，在溶液中不穩(wěn)定，時間越長則分解越多，使藥效降低甚至消失，而且產(chǎn)生的加速分解。如青霉素與慶大霉素聯(lián)用時，如在體外混合，青霉素的β內(nèi)酰胺環(huán)可使慶大霉素部分失活而降低療效。 　　6．鏈球菌感染青霉素類對某些鏈球菌的抗菌作用可因與氨基糖甙類聯(lián)用而加強(qiáng)，如草綠色鏈球菌性心內(nèi)膜炎和腸球菌感染時用青霉素加鏈霉素（或其它氨基糖甙類抗生素）效果很好。 　　5．傷寒桿菌感染傷寒桿菌耐藥率不斷上升，甚至出現(xiàn)耐多種藥物的菌株。臨床上多采用慶大霉素或丁胺卡那霉素與多粘菌素、磺芐青霉素、呋芐青霉素或氧哌嗪青霉素聯(lián)合。大多數(shù)大腸桿菌對鏈霉素、四環(huán)素耐藥但對氯霉素、復(fù)方新諾明及呋喃妥英、氟哌酸等耐藥率低，氨基糖甙類抗生素對革蘭氏陰性桿菌作用有其優(yōu)點(diǎn)，但因耐藥菌株多，所以常需聯(lián)合用藥，如①氨基糖甙類加廣譜青霉素；慶大霉素或丁胺卡那霉素加氨芐青霉素或氧哌嗪青霉素；②氨基糖甙類加頭孢菌素（頭孢唑啉、頭孢呋肟等），β內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合可能出現(xiàn)抗作用要注意。也有人主張以紅霉素或先鋒霉素為基礎(chǔ)聯(lián)合應(yīng)用其它抗生素，如①紅霉素加氯霉素；②紅霉素加慶大霉素或瞳那霉素；③紅霉素加利福平或桿菌肽；④先鋒霉素加慶大霉素或卡那霉素；⑤先鋒霉素加萬古霉素或桿菌肽。近年來對紅霉素、卡那霉素耐藥率也升高，而對慶大霉素、氯霉素、強(qiáng)力霉素等耐藥率低，對頭孢噻吩、頭孢吡啶、萬古霉素及利福平極少耐藥。 　?。ㄈ┏Ｒ姴≡穆?lián)合用藥在病原菌及敏情況不明時，可根據(jù)臨床所見判斷可能的病原菌，并憑經(jīng)驗(yàn)選用抗生素進(jìn)行治療，藥敏試驗(yàn)有結(jié)果后，再根據(jù)藥敏試驗(yàn)選用抗生素。4．抑制水解酶的菌種感染。2．嚴(yán)重感染。因此要嚴(yán)格控制聯(lián)合用藥。繁殖期、靜止期殺菌劑、快速抑菌劑聯(lián)合應(yīng)用，常發(fā)生協(xié)同和累加作用。 　?。ㄒ唬┛咕幝?lián)合應(yīng)用后其結(jié)果有以下幾種情況協(xié)同、累加、無關(guān)或拮抗作用。按其作用性質(zhì)可分為四類：①繁殖期殺菌劑：有β內(nèi)酰胺類、先鋒霉素族；②靜止期殺菌劑：如氨糖甙類、多粘菌素類；③速效抑菌劑：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)脂類等；④慢效抑菌劑，如磺胺類。 　?。?）代謝：部分抗菌藥物可在體內(nèi)代謝，如氯霉素在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合失去抗菌活性；頭孢噻肟在體內(nèi)代謝生成去乙酰頭孢噻肟與藥物原形共同存在于體內(nèi)，去乙酰頭孢噻肟亦具抗菌活性，但較原藥低四、抗生素的聯(lián)合應(yīng)用與配伍 　　聯(lián)合應(yīng)用抗生素目的是為了提高療效降低毒性、延緩或避免抗藥性的產(chǎn)生。除口服不吸收的抗菌藥物外，大多數(shù)抗菌藥的糞濃度較尿濃度低。藥霉素、林可霉素、利福平、頭孢唑酮、頭孢三嗪等主要或部分由肝膽系統(tǒng)排出體外，因此膽汁濃度高，可達(dá)血濃度的數(shù)倍或數(shù)十倍；氨基糖甙類和廣譜青霉素類如氨芐青霉素、氧哌青霉素等在膽汁中亦可達(dá)一定濃度；但氯霉素、多粘菌素的膽汁濃度低，故該類藥物不宜作膽系感染的首選藥物，必要時氯霉素可作為聯(lián)合用藥。妊娠期應(yīng)用氨基糖甙類抗生素時，可損及胎兒第八對顱神經(jīng)，發(fā)生先天性耳聾，四環(huán)素類可致乳齒及骨骼發(fā)育受損，因此妊娠期要避免應(yīng)用有損胎兒的抗菌藥物。抗菌藥全身用藥后分布至漿膜腔和關(guān)節(jié)腔中，局部藥物濃度可達(dá)血濃度的50%～100%，除個別情況，一般不需局部腔內(nèi)注藥。腦脊液藥物濃度可達(dá)血液濃度均低，但有些藥物對血腦屏障的穿透性好，在腦膜炎癥時腦脊液藥物濃度可達(dá)血液濃度的50～100%，如氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨芐青霉素、異肼、5氟胞嘧啶、甲硝唑等均屬此類；苯唑青霉素、頭孢立新，紅霉素、多粘菌素、馬萬古霉素、兩性霉素B等對血腦屏障穿透性則較差。在治療骨感染時可選用上述骨濃度高的抗菌藥物。不同的抗菌藥物其分布特點(diǎn)亦不同。由于各類藥物的吸收過程的差異，在治療輕、中度感染時，可選用病原菌對其敏感、口服易吸收的抗生素而對較重的感染宜采用靜脈給藥，以避免口服或肌注時多種因素對其吸收的影響。 （1）吸收過程：不同的抗菌藥物的吸收程度和速率亦不相同，一般口服1～2小時，肌注后 ～1小時藥物吸收入血，血藥濃度達(dá)高峰。而具有血濃度、組織濃度較高，膜穿透力較強(qiáng)等臨床藥理特點(diǎn)，因此對鏈球菌屬、綠膿桿菌引起的肺部感染、腎盂腎炎、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等有較好的療效。因?yàn)轭^孢唑啉血濃度與組織濃度均比頭孢噻吩高，其半衰期也較長，因此感染部位可達(dá)到較高濃度，所以深部感染時應(yīng)選用頭孢唑啉。 3．根據(jù)感染疾串的規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗生素重癥深部感染選擇菌作用強(qiáng)，血與組織濃度較高的抗生素。有報道北京地區(qū)金葡萄菌對紅霉素的耐藥率達(dá)60%～70%，紅霉素不能作為抗耐藥金葡菌的有效藥，只能作為備用藥物；羧芐青霉素、磺芐青霉素等抗綠桿菌作用也因細(xì)菌的敏感度下降而被酰尿類青霉素（呋芐青霉素、苯咪唑青霉素和氧哌嗪青霉素等）所取代。因此金葡球感染不應(yīng)首先三代頭孢菌素，應(yīng)選用一代的頭孢噻吩或頭孢唑啉。對金黃色葡萄球菌，一代頭孢菌素作用最強(qiáng)；二代頭孢菌素次之；三代頭孢菌素較弱。不能用青霉素的宜選擇紅霉素或第一代頭孢菌素而不宜用慶大霉素，因鏈球菌對氨基糖甙類抗生素常不敏感，因而無效。例如青霉素的抗菌譜，主要包括一些球菌和革蘭氏陽性桿菌。因此合理選用與合理用藥是合理使用抗生素的兩個關(guān)鍵性問題。絕沒有一個固定方案可以在不同情況下套用。這些部題的發(fā)生，除抗生素本身的因素外，與藥物的有效選擇、合理應(yīng)用敢有重要關(guān)系。一般來說，幾乎所有臨床醫(yī)師都基本了解抗生素在應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)如β內(nèi)酰胺類的致敏性；氨基糖甙類的耳毒性；大環(huán)內(nèi)脂抗生素在臨床上應(yīng)用量大，面廣、品種多、更新快、各類藥品之間相互作用關(guān)系復(fù)雜，聯(lián)合用藥日趨增多，預(yù)防用藥日趨廣泛。三、合理應(yīng)用抗生素的方法 　?。ㄒ唬┖侠響?yīng)用抗生素的概念合理使用抗生素的臨床藥理概念為安全有效使用抗生素，即在安全的前提下確保有效，這就是合理使用抗生素的基本原則?！　。?qiáng)調(diào)綜合治療的重要性在應(yīng)用抗生素治療感染性疾病的過程中，應(yīng)充分認(rèn)識到人體防御機(jī)制的重要性，不能過分依賴抗生素的功效而忽視了人體內(nèi)在的因素，當(dāng)人體免疫球蛋白的質(zhì)量和數(shù)量不足、細(xì)胞免疫功能低下，或吞噬細(xì)胞性能與質(zhì)量不足時，抗生素治療則難以秦效。 　　7．慢性支氣管炎及支氣擴(kuò)張癥患者，可在冬季預(yù)防性應(yīng)用抗生素（限于門診）。 　　6．嚴(yán)重?zé)齻?，在植皮前?yīng)用青霉素G消滅創(chuàng)面的溶血性鏈球菌感染。 　　4．戰(zhàn)傷或復(fù)合外傷后，采用青霉素G或四環(huán)素族以防止氣性壞疽。 　　2．風(fēng)濕性或先天性心臟病進(jìn)行手術(shù)前后用青霉素G或其它適當(dāng)?shù)目股?，以防止亞急性?xì)菌性心內(nèi)膜炎的發(fā)生。在眼粘膜及皮膚燒傷時應(yīng)用抗生素要選擇告辭適合的時期和合適的劑量。 　?。ㄋ模┢つw、粘膜局部盡量避免反應(yīng)應(yīng)用抗生素因用后易發(fā)生過敏反應(yīng)且易導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生。 　?。ㄈ┎《拘曰蚬烙嫗椴《拘愿腥镜募膊〔挥每股乜股貙Ω鞣N病毒性感染并無療效，對麻疹、腮腺炎、傷風(fēng)、流感等患者給予抗生素治療是無害無益的。二、抗生素的使用原則 　　臨床應(yīng)用抗生素時必須考慮以下幾個基本原則： 　?。ㄒ唬﹪?yán)格掌握適應(yīng)證凡屬可用可不用的盡量不用，而且除考慮抗生素的抗菌作用的針對性外，還必須掌握藥物的不良反應(yīng)和體內(nèi)過程與療效的關(guān)系。 　　（九）抗腫瘤抗生素 如絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。 　?。ㄆ撸┳饔糜贕菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環(huán)絲氨酸、利福平等。 　　（五）大環(huán)內(nèi)脂類 臨床常用的有紅霉素、白霉素、無味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等。 　?。ㄈ┧沫h(huán)素類 包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及強(qiáng)力霉素等。近年來又有較大發(fā)展，如硫酶素類（thienamycins）、單內(nèi)酰環(huán)類(monobactams)，β內(nèi)酰酶抑制劑(βlactamadeinhibitors)、甲氧青霉素類(methoxypeniciuins)等。其主要是從微生物的培養(yǎng)液中提取的或者用合成、半合成方法制造。自1940年以來，青霉素應(yīng)用于臨床，現(xiàn)抗生素的種類已達(dá)幾千種。 X類 動物或人類的研究均發(fā)現(xiàn)藥物導(dǎo)致的胎兒異常，或根據(jù)人類和動物用藥經(jīng)驗(yàn)，有危及胎兒的證據(jù)，孕婦使用此類藥物的風(fēng)險明顯大于可能獲得的任何效益。本類藥物只能在其可能帶來的益處勝過對胎兒的危險時才能使用。 C類 動物研究發(fā)現(xiàn)對胎兒有不良作用（致畸、殺胚或其他作用），但未在孕婦中做對照研究。 堿化劑 增加尿中溶解度苯妥英鈉 增加苯妥英鈉血濃度和毒性，如眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)等 抗酸劑 增加磺胺藥在胃腸道的吸收環(huán)孢素 降低環(huán)孢素血濃度蛋白結(jié)合高的磺胺藥（尤其是磺胺苯吡唑）口服抗凝劑 口服降糖藥 增加出血危險 低血糖反應(yīng)增 加通過蛋白結(jié)合競爭 和抑制兩種配伍藥 的生物轉(zhuǎn)化[兩性霉素B] 兩性霉素B洋地黃 由于兩性霉素B所致的低血鉀，增加洋地黃毒性 箭毒類藥物 易出現(xiàn)神經(jīng)肌肉接頭阻滯，導(dǎo)致呼吸麻痹 糖皮質(zhì)激素 易出現(xiàn)低血鉀癥 噻嗪類利尿劑 增加低血鉀作用和腎毒性 環(huán)孢素 增加腎毒性 四環(huán)素類、抗組胺藥、青霉素鉀或鈉、維生素、鹽水 可能發(fā)生沉淀，不可在同一溶器內(nèi)給藥 [咪唑類藥] 酮康唑胃酸化劑 可增加酮康唑在胃腸道的吸收 腎上腺皮質(zhì)激素 防止腎上腺功能減退 H2受體抑制劑（西咪替丁、雷尼替?。⒖顾釀?、抗膽堿藥 配伍藥物抑制酮康唑在腸胃道的吸收 環(huán)孢素 增加肌酸血癥，增加環(huán)孢素血濃度、延長其血清半衰期 灰黃霉素 增加肝毒性 [異煙肼] 異煙肼利福平、吡嗪酰胺 增加肝毒性反應(yīng) 胃抗酸藥 減少和延遲異煙肼在胃腸道的吸收 苯妥英鈉 異煙肼抑制苯妥英鈉的代謝性生物轉(zhuǎn)化；后者血濃度增高則出現(xiàn)毒性反應(yīng) 卡馬西平 異煙肼的肝毒性和卡馬西平的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用皆增加 雙硫侖 易出現(xiàn)精神反應(yīng)、共濟(jì)失調(diào)等 口服抗凝劑 有出血危險 中樞興奮劑 增加抽搐危險 腎上腺皮質(zhì)激素 降低異煙肼血濃度，在慢乙酰化者加速異煙肼乙酰化和腎排泄 補(bǔ)充材料： 美國FDA劃分的藥物對妊娠的影響（按其危險性分為5類） A類 孕婦的對照試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)藥物對妊娠頭三個月的胎兒有危害，也沒有發(fā)現(xiàn)對妊娠其他階段的胎兒有不良影響，估計藥物對胎兒的危險性極小。肝損害大多為可逆性，于停藥后逐漸恢復(fù) 胃腸反應(yīng) 大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素、頭孢菌素類、青霉素類等 惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉等 神經(jīng)系統(tǒng)損害 青霉素、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、（去甲）萬古霉素、多粘菌素B、呋喃類、亞胺培南等 痙攣、癲癇、聽力和視力損害、周圍神經(jīng)炎、神經(jīng)肌肉接頭阻滯等 造血系統(tǒng)損害 氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、克林霉素、鏈霉素、四環(huán)素、兩性霉素B、磺胺類、（去甲）萬古霉素等 貧血、粒細(xì)胞和血小板減少、再生障礙性貧血、凝血功能障礙、自身免疫性溶血性貧血、溶血尿毒綜合征 變態(tài)反應(yīng) 幾乎所有抗菌藥物均可引起，常見藥物為青霉素類、鏈霉素、喹諾酮類、磺胺類、甲氧芐啶、呋喃類、兩性霉素B等 皮疹、過敏性休克、藥物熱、血清病型反應(yīng)、溶血性貧血等 二重感染 廣譜抗菌藥物 未被抑制細(xì)菌的大量繁殖，引起呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化道感染甚至敗血癥 表13 主要抗菌藥物之間的相互作用