【正文】 五、 同一設(shè)備連續(xù)加工同一無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，每批之間要清洗滅菌，同一設(shè)備連續(xù)加工同一非無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，至少每周或每生產(chǎn)三批后，要按清洗規(guī)程全面清洗一次六、 可移動(dòng)的設(shè)備宜移至清洗區(qū)清洗。進(jìn)入100級(jí)、10000級(jí)區(qū)內(nèi)維護(hù)保養(yǎng)設(shè)備的有關(guān)人員應(yīng)穿適宜的服裝，并使用已消毒的工具和設(shè)備，如維修時(shí)，該區(qū)域不能保持無(wú)菌時(shí)，則生產(chǎn)前就予以清洗消毒。并有狀態(tài)標(biāo)志，正確標(biāo)明其內(nèi)容物，做好設(shè)備運(yùn)行記錄的交接班記錄（附錄五表522）⒌⒍6要制訂設(shè)備保養(yǎng)，檢修規(guī)格（包括：維修保養(yǎng)職責(zé)、檢查內(nèi)容、保養(yǎng)方法、計(jì)劃、記錄等）并訂出保養(yǎng)計(jì)劃（附錄五表523）檢查設(shè)備潤(rùn)滑情況（附錄五表524）確保設(shè)備經(jīng)常處于完好狀態(tài)，做到無(wú)跑、冒、滴、漏。主要設(shè)備要逐臺(tái)建立檔案，內(nèi)容包括：一、 生產(chǎn)廠家、型號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)能力二、 技術(shù)資料（說(shuō)明書(shū)、設(shè)備圖紙、易損件備品清單等）三、 安裝位置、施工圖四、 檢修、維護(hù)、保養(yǎng)的內(nèi)容、周期和記錄（附錄五表520）五、 改進(jìn)記錄六、 驗(yàn)證記錄七、 事故記錄（附錄五表521）⒌⒍4應(yīng)建立動(dòng)力管理制度，對(duì)所有管線(xiàn)，隱藏工程應(yīng)繪制動(dòng)力系統(tǒng)圖，并有專(zhuān)人負(fù)責(zé)管理⒌⒍5設(shè)備、儀器的使用，應(yīng)由企業(yè)指定專(zhuān)人制訂標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）及安全注意事項(xiàng)。第六節(jié) 設(shè)備管理⒌⒍1設(shè)備的選用與安裝應(yīng)符合第二章第四節(jié)的要求⒌⒍2藥品生產(chǎn)企業(yè)必須配備專(zhuān)職或兼職設(shè)備管理人員負(fù)責(zé)設(shè)備的基礎(chǔ)管理工作，建立健全相應(yīng)的設(shè)備管理制度。⒌⒌⒌5保管和發(fā)放一、 工作服保管室潔凈度宜與使用工作服的潔凈室潔凈度相一致二、 工作服由保管員或指定專(zhuān)人發(fā)放，三、 工作服使用前要檢查工作服是否符合要求，發(fā)現(xiàn)污染或破損應(yīng)及時(shí)報(bào)告并更換四、 工作服應(yīng)編號(hào)。滅菌后存放時(shí)間超過(guò)二天時(shí)，使用前要重新滅菌。二、 洗滌、干燥和包裝工作服的房間也要控制潔凈度要求，原則上要與使用工作服的潔凈度相一致，至少是干燥后的整理，包裝室要做到。⒌⒌⒌4洗滌和滅菌一、 洗滌前要檢查工作服磨損、破損情況，按需要進(jìn)行修補(bǔ)，更換或棄之。四、 出入本區(qū)的人員，凈化程序見(jiàn)圖⒈⒊4⒌⒌5工作服裝管理⒌⒌⒌1服裝材質(zhì)服裝（包括帽子、手套、口罩等）一、 發(fā)塵量小，不易發(fā)生纖維剝落、斷絲現(xiàn)象二、 不易產(chǎn)生靜電，不易粘附粒子三、 耐有機(jī)溶媒、而清洗、而蒸汽滅菌四、 洗滌后不易皺折，能保持平直五、 透明度低、柔軟、舒適，不妨礙動(dòng)作。必須每天換內(nèi)衣一次。不得化妝、佩帶飾物與手表，按規(guī)定洗手、更衣、戴帽應(yīng)不露頭發(fā)，工作衣帽鞋等不得穿離本區(qū)域。⒌⒌⒋2潔凈度100000級(jí)及大于100000級(jí)區(qū)一、 除符合第⒌⒌⒋1條要求外，帶菌皮膚?。ㄈ缙ぐ_、灰指甲等）以及其他在可能污染影響藥品質(zhì)量的人，不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。更換品種時(shí)也必須至少有6h的間歇。接觸藥物的容器、器件洗滌干凈后滅菌。四、 帶入潔凈室的物品必須按規(guī)定滅菌。二、 。檢查后記錄（附錄五表5 —14）。外包裝材料未徹底清潔前不得時(shí)入本區(qū)域；二、 。設(shè)備、管道、管線(xiàn)排列整齊并包扎光潔，無(wú)跑、冒、滴、漏、定期清潔、維修并記錄；二、 設(shè)備、容器、工具按定置管理要求放置并符合清洗標(biāo)準(zhǔn)；三、 生產(chǎn)場(chǎng)所不得吸煙，不得吃食品，不得存放與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物品和私人雜物。清潔衛(wèi)生規(guī)程的主要內(nèi)容：一、 清潔工作范圍、內(nèi)容；二、 清潔方法、程序；三、 清潔劑、消毒劑、滅蟲(chóng)劑及配制；四、 清潔工作頻次；五、 清潔衛(wèi)生檢查及評(píng)價(jià)；六、 其他。并且，在運(yùn)行一定周期后要進(jìn)行復(fù)驗(yàn)證。并按中國(guó)藥典方法進(jìn)行微生物限度的檢查。注射用水宜貯存于優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼貯罐，并在80℃以上保溫或65℃以上保持循環(huán)。一般飲用水每月檢查部分項(xiàng)目一次，純水每?jī)尚r(shí)在制水工序抽樣檢查部分項(xiàng)目一次，注射用水至少每周全面檢查一次。電阻率(導(dǎo)電率≤蒸餾水 溶媒 口服劑、外用藥配料 非無(wú)菌原料藥精制 制備注射用水的水源應(yīng)符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)注射用水 注射劑、無(wú)菌沖洗劑配料 注射劑、無(wú)菌沖洗劑最后洗瓶水（）無(wú)菌原料藥精制應(yīng)符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)5．4．2水質(zhì)監(jiān)護(hù)5．4．2．1對(duì)工藝用水應(yīng)制訂“工藝用水監(jiān)護(hù)規(guī)程），內(nèi)容包括各類(lèi)水質(zhì)的檢查項(xiàng)目、各類(lèi)水質(zhì)要求、取樣部位及監(jiān)測(cè)周期，并規(guī)定純水及注射用水的貯槽、管道的清洗和消毒方法、周期以及記錄要求等。各工序應(yīng)根據(jù)工藝要求，制訂各自的用水標(biāo)準(zhǔn)，按規(guī)定使用。第四節(jié) 工藝用水管理5．4．1水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)5．4．1．1工藝用水主要是指制劑生產(chǎn)中洗瓶、配料等工序，原料藥生產(chǎn)的精制、洗滌等工序所用的水。除非能證明已滅菌物不會(huì)受污染，否則，要控制冷卻用水的微生物量。5．3．2．10當(dāng)滅菌柜中空氣與蒸氣混合用于滅菌時(shí)，必須確證混合均勻一致并驗(yàn)證滅菌方法確實(shí)有效。滅菌柜應(yīng)能正確表示滅菌物內(nèi)部最低點(diǎn)溫度，以確保滅菌徹底。使用115℃以下滅菌時(shí)應(yīng)作耐熱菌檢查，證明產(chǎn)品確未受耐熱菌污染。5．3．2．8濕熱滅菌通常采用121℃、15—20分鐘。5．3．2．7在滅菌過(guò)濾前后應(yīng)檢查裝置及濾膜的完整性，可用氣泡點(diǎn)（起泡點(diǎn)）試驗(yàn)或其他的可靠方法，并記錄檢查結(jié)果。滅菌柜宜采用雙扉式，滅菌前后的產(chǎn)品分門(mén)進(jìn)出，分別貯放。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝特點(diǎn)，制訂滅菌前的微生物限度且進(jìn)行監(jiān)測(cè)、記錄。5．3．2．3使用生物指示劑時(shí)，應(yīng)采取嚴(yán)格的措施，防止生物指示劑污染產(chǎn)品。在滅菌工藝、設(shè)備、滅菌裝載量或包裝材料等有所變動(dòng)時(shí)應(yīng)復(fù)驗(yàn)證，驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)詳細(xì)記錄，保存文件備查。驗(yàn)證內(nèi)容包括滅菌物的性能、滅菌器的安裝鑒定、滅菌物包裝材料的穿透性、滅菌效果等。驗(yàn)證用的生物指示劑為短小桿菌芽孢。使用的劑量和各部分接受的滅菌劑量是否均一應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證。5．3．1．6放射滅菌法適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的固體物質(zhì)，但不少醫(yī)藥產(chǎn)品和包裝材料易被射線(xiàn)破壞，因而本法必須經(jīng)實(shí)驗(yàn)確證射線(xiàn)對(duì)滅菌物無(wú)破壞作用后才能采用。滅菌后應(yīng)置于通風(fēng)條件下使環(huán)氧乙烷充分揮發(fā)。采用濾過(guò)滅菌的設(shè)備如過(guò)濾裝置、濾液盛器及管道等必須預(yù)先滅菌，在潔凈度100級(jí)條件下組裝，.5．3．1．5環(huán)氧乙烷可用于玻璃、金屬、橡膠、塑料等固體表面滅菌，由于其本身的毒性，與空氣混合后的易爆性，以及使用后的殘留量問(wèn)題等，因此，只有確認(rèn)其對(duì)產(chǎn)品或材料無(wú)破壞作用，并與所滅菌的材料不形成有毒物質(zhì)后方可采用。滅菌器的空氣進(jìn)入口及排氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的無(wú)菌過(guò)濾裝置。5．3．1．3干熱滅菌適用于設(shè)備、容器等耐熱物質(zhì)的滅菌，使用時(shí)應(yīng)選用穿透性好、耐熱且不易發(fā)塵的包裝材料。第三節(jié) 滅菌管理5．3．1滅菌方法選擇5．3．1．1無(wú)菌產(chǎn)品的滅菌可采用濕熱滅菌、干熱滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、濾過(guò)滅菌以及放射滅菌等方法，有可能時(shí)，宜首先選擇加熱滅菌法。內(nèi)容包括質(zhì)量情況、事故或差錯(cuò)發(fā)生原因，應(yīng)采取的補(bǔ)救方法，防止今后再發(fā)生的措施，對(duì)其他批號(hào)的影響以及調(diào)查結(jié)論和處理結(jié)果。根據(jù)具體情況按規(guī)定處理。5．2．6．2當(dāng)發(fā)現(xiàn)不合格原輔材料、半成品（中間體）和成品時(shí)應(yīng)按下列要求管理：一、 立即將不合格品隔離于規(guī)定的貯放區(qū)，掛上紅牌或用紅色繩圍欄；二、 必須在每個(gè)不合格品的包裝單元或容器上標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期；三、 填寫(xiě)不合格品處理報(bào)告單（附錄五表5—11），內(nèi)容包括：品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量，查明不合格的日期、來(lái)源，不合格項(xiàng)目及原因、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)及負(fù)責(zé)查明原因的有關(guān)人員等，分送各有關(guān)部門(mén)；四、 由技術(shù)部門(mén)會(huì)同質(zhì)控部門(mén)查明原因，書(shū)面提出處理意見(jiàn)，負(fù)責(zé)處理的部門(mén)，限期處理，技術(shù)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后執(zhí)行，并有詳細(xì)記錄。三、 。5．2．5．3生產(chǎn)記錄的整理一、 崗位操作記錄由班組工藝員按批整理，根據(jù)原編號(hào)，不得缺頁(yè)、漏頁(yè)，并交車(chē)間工藝員或?qū)３坦こ處煂彶椤Ｈ?。二、 批生產(chǎn)記錄可由崗位工藝員分段填寫(xiě)，車(chē)間技術(shù)人員匯總，車(chē)間技術(shù)主任或車(chē)間專(zhuān)程工程師審核并簽字。三、 崗位操作記錄、批生產(chǎn)記錄的設(shè)計(jì)須經(jīng)廠技術(shù)部門(mén)或計(jì)劃統(tǒng)計(jì)部門(mén)審定、批準(zhǔn)后方可印刷使用，并留樣存檔。二、 批生產(chǎn)記錄（或稱(chēng)批報(bào)）是該批藥品生產(chǎn)各工序全過(guò)程（包括檢驗(yàn)）的完整記錄，應(yīng)根據(jù)制劑和原料藥各自的生產(chǎn)特點(diǎn)設(shè)計(jì)，也可將有關(guān)崗位生產(chǎn)原始記錄、檢驗(yàn)報(bào)告單等匯總組合而成。5．2．5生產(chǎn)記錄管理5．2．5．1生產(chǎn)記錄的編制一、 藥品生產(chǎn)應(yīng)有完整的生產(chǎn)記錄。未領(lǐng)得“清場(chǎng)合格證“不得進(jìn)行另一個(gè)品種或同一品種不同規(guī)格的生產(chǎn)。5．2．4．4清場(chǎng)結(jié)束由車(chē)間質(zhì)量員復(fù)查合格后發(fā)給“清場(chǎng)合格證”。六、包裝工序調(diào)換品種時(shí)，多余的標(biāo)簽及包裝材料應(yīng)全部按規(guī)定處理；七、固體制劑工序調(diào)換品種時(shí)一律調(diào)換烘布、布袋。5．2．4．2清場(chǎng)要求一、 地面無(wú)積灰、無(wú)結(jié)垢，門(mén)窗、室內(nèi)照明燈、風(fēng)管、墻面、開(kāi)關(guān)箱外殼無(wú)積灰，室內(nèi)不得存放與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的雜品；二、 使用的工具、容器、清潔、無(wú)異物，無(wú)前次產(chǎn)品的遺留物；三、 設(shè)備內(nèi)外無(wú)前次生產(chǎn)遺留的藥品，無(wú)油垢；四、非專(zhuān)用設(shè)備、管道、容器、工具應(yīng)按規(guī)定拆洗或滅菌；五、凡直接接觸藥品的機(jī)器、設(shè)備及管道、工具、容器應(yīng)每天或每批清洗或清理。三、 混合批號(hào)：年—月—流水號(hào)（代號(hào)）實(shí)例910611/11—13（代號(hào)），表示所混合的批號(hào)為第11批至第13批共3批，代號(hào)由各廠自定，并由車(chē)間填寫(xiě)混合批號(hào)登記表。5．2．3．2生產(chǎn)批號(hào)的編制方法：一、 正常批號(hào)：年—月—流水號(hào)，實(shí)例910521批，即1991年5月第21批生產(chǎn)的產(chǎn)品批號(hào)。五、 構(gòu)成一個(gè)批號(hào)的原料藥，在包裝前應(yīng)以過(guò)最后混合，以保證具有均一性。四、 片劑以壓片前一個(gè)總混合器的顆?；旌狭孔鳛橐粋€(gè)批量。三、 凍干無(wú)菌分裝注射劑以?xún)龈汕巴慌幰旱膬龈闪孔鳛橐粋€(gè)批量。二、 無(wú)菌分裝注射劑以同一批原料藥粉的分裝量作為一個(gè)批量。使用多個(gè)過(guò)濾設(shè)備、多臺(tái)灌裝設(shè)備，則應(yīng)驗(yàn)證確有同一滅菌條件者。一個(gè)批量的藥品，編為一個(gè)批號(hào)，批號(hào)的劃分一定要具有質(zhì)量的代表性，并可根據(jù)批號(hào)查明該批的生產(chǎn)日期和生產(chǎn)記錄，進(jìn)行質(zhì)量追綜。5．2．3批號(hào)管理5．2．3．1批號(hào)定義在一定生產(chǎn)周期經(jīng)過(guò)一系列加工過(guò)程所制得的質(zhì)量均一的一組藥品定為一個(gè)批量。5．2．2．10待包裝產(chǎn)品按第4．3．2條要求管理；經(jīng)檢驗(yàn)合格的成品按第4．2．3條要求管理；不合格則按第5．2．6條要求管理。某些因檢驗(yàn)周期長(zhǎng)，需要在檢驗(yàn)結(jié)果前包裝的制劑產(chǎn)品，則包裝后應(yīng)按正在檢驗(yàn)而需寄庫(kù)的成品規(guī)定處理。不合格的半成品（中間體）應(yīng)貼上不合格證（附錄五表5—07），不得流入下工序。半成品（中間體）的貨位處應(yīng)掛待驗(yàn)牌或用黃色繩圍欄。5．2．2．6對(duì)有毒、有害、易燃、易爆崗位要建立相應(yīng)的防范措施，并付諸實(shí)施，防止事故發(fā)生。5．2．2．4生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)按工藝、質(zhì)量控制點(diǎn)進(jìn)行中間檢查，及時(shí)預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和消除事故差錯(cuò)，并認(rèn)真填寫(xiě)生產(chǎn)記錄。5．2．2．3凡不同品種規(guī)格的制劑生產(chǎn)不得在同一操作室內(nèi)同時(shí)進(jìn)行。5．2．2．2崗位操作需按“工藝規(guī)程”所定的工藝條件，“崗位技術(shù)安全操作法”（含崗位SOP）規(guī)定的操作方法進(jìn)行，不準(zhǔn)擅自變動(dòng)操作內(nèi)容。對(duì)麻醉藥口、精神藥品、毒性藥品、放射性藥品應(yīng)按國(guó)家有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。檢查內(nèi)容：一、 檢查生產(chǎn)場(chǎng)所衛(wèi)生是否符合該區(qū)域清潔衛(wèi)生要求；二、 更換生產(chǎn)品種及規(guī)格前是否按第5．2．4條要求清場(chǎng)，未取得“清場(chǎng)合格證”（附錄五表5—01）不得進(jìn)行另一個(gè)品種的生產(chǎn)；三、 對(duì)設(shè)備善進(jìn)行嚴(yán)格檢查，檢查合格掛上“合格”標(biāo)牌后方可使用，正在檢修或停用的設(shè)備應(yīng)掛上“不得使用”的狀態(tài)標(biāo)志；四、 對(duì)計(jì)量容器、度量衡器進(jìn)行檢查、校正，對(duì)生產(chǎn)用的測(cè)定、測(cè)試儀器、儀表，進(jìn)行必要的調(diào)試；五、 設(shè)備、工具容器清潔是否符合標(biāo)準(zhǔn)；六、 所用原輔料、半成品（中間體），應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)核對(duì)檢驗(yàn)報(bào)告單，仔細(xì)鑒別，盛裝容器要桶蓋一致，并有明顯標(biāo)志。5．2．1．2對(duì)制劑和原料藥成品質(zhì)量有影響的原輔料，在貨源、批號(hào)改變時(shí)，應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)前小樣試制，要求同第4．3．1．3條例第三款。5．1．4．2新工人或調(diào)入新崗位的操作人員，須經(jīng)本崗位技術(shù)培訓(xùn)和GMP教育，考核合格后方可獨(dú)立操作。5．1．3編制工藝規(guī)程、崗位操作法和崗位SOP的若干規(guī)定一、 各種工藝技術(shù)參數(shù)和技術(shù)經(jīng)濟(jì)定額之計(jì)量單位均按國(guó)家規(guī)定，采用國(guó)際計(jì)量單位；二、 成品名稱(chēng)按中華人民共和國(guó)藥典或衛(wèi)生藥政部門(mén)批準(zhǔn)的法定名為準(zhǔn)；三、 原輔料名稱(chēng)一律采用化學(xué)名，適當(dāng)附注商品名或其他通用別名；四、 成品、中間體、原料分子量一律以最新原子量表計(jì)算，取兩位小數(shù)；五、 規(guī)程和操作法用16開(kāi)新聞紙單面印刷，于左側(cè)裝訂，（參考尺寸：長(zhǎng)26百米，寬：）5．1．4工藝規(guī)程、崗位操作法和崗位SOP的學(xué)習(xí)和教育5．1．4．1廠技術(shù)、教育部門(mén)應(yīng)定期組織操作工人和有關(guān)管理人員進(jìn)行工藝規(guī)程、崗位操作法和崗位SOP的學(xué)習(xí)和教育。5．1．2．4制劑崗位操作法；一、 生產(chǎn)操作法；二、 重點(diǎn)操作復(fù)核、復(fù)查制；三、 半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制規(guī)定；四、 安全防火和勞動(dòng)保護(hù)；五、 異常情況的處理和報(bào)告；六、 設(shè)備維護(hù)、使用與情況；七、 技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的計(jì)算；八、 工藝衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生；九、 度量衡器檢查與校正；十、 附錄（有關(guān)理化常數(shù)、計(jì)算公式、換算表……）十一、 附頁(yè)（供修改時(shí)登記批準(zhǔn)日期、文號(hào)和內(nèi)容用）；注：除三、五部分外，均可按通則編寫(xiě)。或按品種將工藝規(guī)程和崗位操作的內(nèi)容結(jié)合，設(shè)計(jì)成工藝規(guī)程、操作要求和生產(chǎn)記錄為一體的產(chǎn)品生產(chǎn)記錄表，作為生產(chǎn)流通和原始記錄的憑證。5．1．2．2制劑工藝規(guī)程：一、 生產(chǎn)工藝流程；二、 操作過(guò)程及工藝條件；三、 處方和依據(jù)；四、 設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力；五、 技術(shù)安全工藝衛(wèi)生及勞動(dòng)保護(hù)；六、 技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的計(jì)算；七、 包裝要求、標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)與貯存方法；八、 勞動(dòng)組織與崗位定員；九、 成品、半成品、原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、消耗定額和技經(jīng)指標(biāo)；十、 半成品檢查方法和控制；十一、 附錄（常用理化常數(shù)、換算表……）；十二、 附頁(yè)（供修改時(shí)登記批準(zhǔn)日期、文號(hào)和內(nèi)容用）。5．1．2工藝規(guī)程：崗位操作法和崗位SOP內(nèi)容5．1．2．1原料工藝規(guī)程：一、 產(chǎn)品概述；二、 原輔材料、包裝材料規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；三、 化學(xué)反應(yīng)過(guò)程（包括副反應(yīng)）及生產(chǎn)