【正文】 五、 同一設備連續(xù)加工同一無菌產品時，每批之間要清洗滅菌，同一設備連續(xù)加工同一非無菌產品時，至少每周或每生產三批后，要按清洗規(guī)程全面清洗一次六、 可移動的設備宜移至清洗區(qū)清洗。進入100級、10000級區(qū)內維護保養(yǎng)設備的有關人員應穿適宜的服裝，并使用已消毒的工具和設備，如維修時，該區(qū)域不能保持無菌時，則生產前就予以清洗消毒。并有狀態(tài)標志，正確標明其內容物，做好設備運行記錄的交接班記錄（附錄五表522）⒌⒍6要制訂設備保養(yǎng)，檢修規(guī)格（包括：維修保養(yǎng)職責、檢查內容、保養(yǎng)方法、計劃、記錄等）并訂出保養(yǎng)計劃（附錄五表523）檢查設備潤滑情況（附錄五表524）確保設備經常處于完好狀態(tài)，做到無跑、冒、滴、漏。主要設備要逐臺建立檔案，內容包括：一、 生產廠家、型號、規(guī)格、生產能力二、 技術資料（說明書、設備圖紙、易損件備品清單等）三、 安裝位置、施工圖四、 檢修、維護、保養(yǎng)的內容、周期和記錄（附錄五表520）五、 改進記錄六、 驗證記錄七、 事故記錄（附錄五表521）⒌⒍4應建立動力管理制度，對所有管線，隱藏工程應繪制動力系統(tǒng)圖，并有專人負責管理⒌⒍5設備、儀器的使用，應由企業(yè)指定專人制訂標準操作程序（SOP）及安全注意事項。第六節(jié) 設備管理⒌⒍1設備的選用與安裝應符合第二章第四節(jié)的要求⒌⒍2藥品生產企業(yè)必須配備專職或兼職設備管理人員負責設備的基礎管理工作，建立健全相應的設備管理制度。⒌⒌⒌5保管和發(fā)放一、 工作服保管室潔凈度宜與使用工作服的潔凈室潔凈度相一致二、 工作服由保管員或指定專人發(fā)放，三、 工作服使用前要檢查工作服是否符合要求，發(fā)現(xiàn)污染或破損應及時報告并更換四、 工作服應編號。滅菌后存放時間超過二天時，使用前要重新滅菌。二、 洗滌、干燥和包裝工作服的房間也要控制潔凈度要求，原則上要與使用工作服的潔凈度相一致，至少是干燥后的整理，包裝室要做到。⒌⒌⒌4洗滌和滅菌一、 洗滌前要檢查工作服磨損、破損情況，按需要進行修補，更換或棄之。四、 出入本區(qū)的人員，凈化程序見圖⒈⒊4⒌⒌5工作服裝管理⒌⒌⒌1服裝材質服裝（包括帽子、手套、口罩等）一、 發(fā)塵量小，不易發(fā)生纖維剝落、斷絲現(xiàn)象二、 不易產生靜電，不易粘附粒子三、 耐有機溶媒、而清洗、而蒸汽滅菌四、 洗滌后不易皺折，能保持平直五、 透明度低、柔軟、舒適，不妨礙動作。必須每天換內衣一次。不得化妝、佩帶飾物與手表，按規(guī)定洗手、更衣、戴帽應不露頭發(fā)，工作衣帽鞋等不得穿離本區(qū)域。⒌⒌⒋2潔凈度100000級及大于100000級區(qū)一、 除符合第⒌⒌⒋1條要求外，帶菌皮膚病（如皮癬、灰指甲等）以及其他在可能污染影響藥品質量的人，不得從事直接接觸藥品的生產。更換品種時也必須至少有6h的間歇。接觸藥物的容器、器件洗滌干凈后滅菌。四、 帶入潔凈室的物品必須按規(guī)定滅菌。二、 。檢查后記錄（附錄五表5 —14）。外包裝材料未徹底清潔前不得時入本區(qū)域；二、 。設備、管道、管線排列整齊并包扎光潔，無跑、冒、滴、漏、定期清潔、維修并記錄；二、 設備、容器、工具按定置管理要求放置并符合清洗標準；三、 生產場所不得吸煙，不得吃食品，不得存放與生產無關的物品和私人雜物。清潔衛(wèi)生規(guī)程的主要內容：一、 清潔工作范圍、內容；二、 清潔方法、程序；三、 清潔劑、消毒劑、滅蟲劑及配制；四、 清潔工作頻次；五、 清潔衛(wèi)生檢查及評價；六、 其他。并且，在運行一定周期后要進行復驗證。并按中國藥典方法進行微生物限度的檢查。注射用水宜貯存于優(yōu)質低碳不銹鋼貯罐，并在80℃以上保溫或65℃以上保持循環(huán)。一般飲用水每月檢查部分項目一次，純水每兩小時在制水工序抽樣檢查部分項目一次，注射用水至少每周全面檢查一次。電阻率(導電率≤蒸餾水 溶媒 口服劑、外用藥配料 非無菌原料藥精制 制備注射用水的水源應符合中國藥典標準注射用水 注射劑、無菌沖洗劑配料 注射劑、無菌沖洗劑最后洗瓶水（）無菌原料藥精制應符合中國藥典標準5．4．2水質監(jiān)護5．4．2．1對工藝用水應制訂“工藝用水監(jiān)護規(guī)程），內容包括各類水質的檢查項目、各類水質要求、取樣部位及監(jiān)測周期，并規(guī)定純水及注射用水的貯槽、管道的清洗和消毒方法、周期以及記錄要求等。各工序應根據(jù)工藝要求，制訂各自的用水標準，按規(guī)定使用。第四節(jié) 工藝用水管理5．4．1水質標準5．4．1．1工藝用水主要是指制劑生產中洗瓶、配料等工序，原料藥生產的精制、洗滌等工序所用的水。除非能證明已滅菌物不會受污染，否則，要控制冷卻用水的微生物量。5．3．2．10當滅菌柜中空氣與蒸氣混合用于滅菌時，必須確證混合均勻一致并驗證滅菌方法確實有效。滅菌柜應能正確表示滅菌物內部最低點溫度，以確保滅菌徹底。使用115℃以下滅菌時應作耐熱菌檢查，證明產品確未受耐熱菌污染。5．3．2．8濕熱滅菌通常采用121℃、15—20分鐘。5．3．2．7在滅菌過濾前后應檢查裝置及濾膜的完整性，可用氣泡點（起泡點）試驗或其他的可靠方法，并記錄檢查結果。滅菌柜宜采用雙扉式，滅菌前后的產品分門進出，分別貯放。應根據(jù)產品工藝特點，制訂滅菌前的微生物限度且進行監(jiān)測、記錄。5．3．2．3使用生物指示劑時，應采取嚴格的措施，防止生物指示劑污染產品。在滅菌工藝、設備、滅菌裝載量或包裝材料等有所變動時應復驗證，驗證的內容應詳細記錄，保存文件備查。驗證內容包括滅菌物的性能、滅菌器的安裝鑒定、滅菌物包裝材料的穿透性、滅菌效果等。驗證用的生物指示劑為短小桿菌芽孢。使用的劑量和各部分接受的滅菌劑量是否均一應經驗證。5．3．1．6放射滅菌法適用于對熱不穩(wěn)定的固體物質，但不少醫(yī)藥產品和包裝材料易被射線破壞，因而本法必須經實驗確證射線對滅菌物無破壞作用后才能采用。滅菌后應置于通風條件下使環(huán)氧乙烷充分揮發(fā)。采用濾過滅菌的設備如過濾裝置、濾液盛器及管道等必須預先滅菌，在潔凈度100級條件下組裝，.5．3．1．5環(huán)氧乙烷可用于玻璃、金屬、橡膠、塑料等固體表面滅菌，由于其本身的毒性，與空氣混合后的易爆性，以及使用后的殘留量問題等，因此，只有確認其對產品或材料無破壞作用，并與所滅菌的材料不形成有毒物質后方可采用。滅菌器的空氣進入口及排氣口應安裝不脫落纖維的無菌過濾裝置。5．3．1．3干熱滅菌適用于設備、容器等耐熱物質的滅菌，使用時應選用穿透性好、耐熱且不易發(fā)塵的包裝材料。第三節(jié) 滅菌管理5．3．1滅菌方法選擇5．3．1．1無菌產品的滅菌可采用濕熱滅菌、干熱滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、濾過滅菌以及放射滅菌等方法，有可能時，宜首先選擇加熱滅菌法。內容包括質量情況、事故或差錯發(fā)生原因，應采取的補救方法，防止今后再發(fā)生的措施，對其他批號的影響以及調查結論和處理結果。根據(jù)具體情況按規(guī)定處理。5．2．6．2當發(fā)現(xiàn)不合格原輔材料、半成品（中間體）和成品時應按下列要求管理：一、 立即將不合格品隔離于規(guī)定的貯放區(qū)，掛上紅牌或用紅色繩圍欄；二、 必須在每個不合格品的包裝單元或容器上標明品名、規(guī)格、批號、生產日期；三、 填寫不合格品處理報告單（附錄五表5—11），內容包括：品名、規(guī)格、批號、數(shù)量，查明不合格的日期、來源，不合格項目及原因、檢驗數(shù)據(jù)及負責查明原因的有關人員等，分送各有關部門；四、 由技術部門會同質控部門查明原因，書面提出處理意見，負責處理的部門，限期處理，技術負責人批準后執(zhí)行，并有詳細記錄。三、 。5．2．5．3生產記錄的整理一、 崗位操作記錄由班組工藝員按批整理，根據(jù)原編號，不得缺頁、漏頁，并交車間工藝員或專程工程師審查。三、 。二、 批生產記錄可由崗位工藝員分段填寫，車間技術人員匯總，車間技術主任或車間專程工程師審核并簽字。三、 崗位操作記錄、批生產記錄的設計須經廠技術部門或計劃統(tǒng)計部門審定、批準后方可印刷使用，并留樣存檔。二、 批生產記錄（或稱批報）是該批藥品生產各工序全過程（包括檢驗）的完整記錄，應根據(jù)制劑和原料藥各自的生產特點設計，也可將有關崗位生產原始記錄、檢驗報告單等匯總組合而成。5．2．5生產記錄管理5．2．5．1生產記錄的編制一、 藥品生產應有完整的生產記錄。未領得“清場合格證“不得進行另一個品種或同一品種不同規(guī)格的生產。5．2．4．4清場結束由車間質量員復查合格后發(fā)給“清場合格證”。六、包裝工序調換品種時，多余的標簽及包裝材料應全部按規(guī)定處理；七、固體制劑工序調換品種時一律調換烘布、布袋。5．2．4．2清場要求一、 地面無積灰、無結垢，門窗、室內照明燈、風管、墻面、開關箱外殼無積灰，室內不得存放與生產無關的雜品；二、 使用的工具、容器、清潔、無異物，無前次產品的遺留物；三、 設備內外無前次生產遺留的藥品，無油垢；四、非專用設備、管道、容器、工具應按規(guī)定拆洗或滅菌；五、凡直接接觸藥品的機器、設備及管道、工具、容器應每天或每批清洗或清理。三、 混合批號：年—月—流水號（代號）實例910611/11—13（代號），表示所混合的批號為第11批至第13批共3批，代號由各廠自定，并由車間填寫混合批號登記表。5．2．3．2生產批號的編制方法：一、 正常批號：年—月—流水號，實例910521批，即1991年5月第21批生產的產品批號。五、 構成一個批號的原料藥，在包裝前應以過最后混合，以保證具有均一性。四、 片劑以壓片前一個總混合器的顆?；旌狭孔鳛橐粋€批量。三、 凍干無菌分裝注射劑以凍干前同一批藥液的凍干量作為一個批量。二、 無菌分裝注射劑以同一批原料藥粉的分裝量作為一個批量。使用多個過濾設備、多臺灌裝設備，則應驗證確有同一滅菌條件者。一個批量的藥品，編為一個批號，批號的劃分一定要具有質量的代表性，并可根據(jù)批號查明該批的生產日期和生產記錄，進行質量追綜。5．2．3批號管理5．2．3．1批號定義在一定生產周期經過一系列加工過程所制得的質量均一的一組藥品定為一個批量。5．2．2．10待包裝產品按第4．3．2條要求管理；經檢驗合格的成品按第4．2．3條要求管理；不合格則按第5．2．6條要求管理。某些因檢驗周期長，需要在檢驗結果前包裝的制劑產品，則包裝后應按正在檢驗而需寄庫的成品規(guī)定處理。不合格的半成品（中間體）應貼上不合格證（附錄五表5—07），不得流入下工序。半成品（中間體）的貨位處應掛待驗牌或用黃色繩圍欄。5．2．2．6對有毒、有害、易燃、易爆崗位要建立相應的防范措施，并付諸實施，防止事故發(fā)生。5．2．2．4生產過程應按工藝、質量控制點進行中間檢查，及時預防、發(fā)現(xiàn)和消除事故差錯，并認真填寫生產記錄。5．2．2．3凡不同品種規(guī)格的制劑生產不得在同一操作室內同時進行。5．2．2．2崗位操作需按“工藝規(guī)程”所定的工藝條件，“崗位技術安全操作法”（含崗位SOP）規(guī)定的操作方法進行，不準擅自變動操作內容。對麻醉藥口、精神藥品、毒性藥品、放射性藥品應按國家有關規(guī)定執(zhí)行。檢查內容：一、 檢查生產場所衛(wèi)生是否符合該區(qū)域清潔衛(wèi)生要求；二、 更換生產品種及規(guī)格前是否按第5．2．4條要求清場，未取得“清場合格證”（附錄五表5—01）不得進行另一個品種的生產；三、 對設備善進行嚴格檢查，檢查合格掛上“合格”標牌后方可使用，正在檢修或停用的設備應掛上“不得使用”的狀態(tài)標志；四、 對計量容器、度量衡器進行檢查、校正，對生產用的測定、測試儀器、儀表，進行必要的調試；五、 設備、工具容器清潔是否符合標準；六、 所用原輔料、半成品（中間體），應按質量標準核對檢驗報告單，仔細鑒別，盛裝容器要桶蓋一致，并有明顯標志。5．2．1．2對制劑和原料藥成品質量有影響的原輔料，在貨源、批號改變時，應進行生產前小樣試制，要求同第4．3．1．3條例第三款。5．1．4．2新工人或調入新崗位的操作人員，須經本崗位技術培訓和GMP教育，考核合格后方可獨立操作。5．1．3編制工藝規(guī)程、崗位操作法和崗位SOP的若干規(guī)定一、 各種工藝技術參數(shù)和技術經濟定額之計量單位均按國家規(guī)定，采用國際計量單位；二、 成品名稱按中華人民共和國藥典或衛(wèi)生藥政部門批準的法定名為準；三、 原輔料名稱一律采用化學名，適當附注商品名或其他通用別名；四、 成品、中間體、原料分子量一律以最新原子量表計算，取兩位小數(shù)；五、 規(guī)程和操作法用16開新聞紙單面印刷，于左側裝訂，（參考尺寸：長26百米，寬：）5．1．4工藝規(guī)程、崗位操作法和崗位SOP的學習和教育5．1．4．1廠技術、教育部門應定期組織操作工人和有關管理人員進行工藝規(guī)程、崗位操作法和崗位SOP的學習和教育。5．1．2．4制劑崗位操作法；一、 生產操作法；二、 重點操作復核、復查制；三、 半成品質量標準及控制規(guī)定；四、 安全防火和勞動保護；五、 異常情況的處理和報告；六、 設備維護、使用與情況；七、 技術經濟指標的計算；八、 工藝衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生；九、 度量衡器檢查與校正；十、 附錄（有關理化常數(shù)、計算公式、換算表……）十一、 附頁（供修改時登記批準日期、文號和內容用）；注：除三、五部分外，均可按通則編寫?；虬雌贩N將工藝規(guī)程和崗位操作的內容結合，設計成工藝規(guī)程、操作要求和生產記錄為一體的產品生產記錄表，作為生產流通和原始記錄的憑證。5．1．2．2制劑工藝規(guī)程：一、 生產工藝流程；二、 操作過程及工藝條件；三、 處方和依據(jù)；四、 設備一覽表及主要設備生產能力；五、 技術安全工藝衛(wèi)生及勞動保護；六、 技術經濟指標的計算；七、 包裝要求、標簽、說明書與貯存方法；八、 勞動組織與崗位定員；九、 成品、半成品、原輔料的質量標準、消耗定額和技經指標；十、 半成品檢查方法和控制；十一、 附錄（常用理化常數(shù)、換算表……）；十二、 附頁（供修改時登記批準日期、文號和內容用）。5．1．2工藝規(guī)程：崗位操作法和崗位SOP內容5．1．2．1原料工藝規(guī)程：一、 產品概述；二、 原輔材料、包裝材料規(guī)格、質量標準；三、 化學反應過程（包括副反應）及生產