臨床藥理學(xué)95461949doc(參考版)
2025-07-18 04:19本頁面
【正文】 27 / 27。（4）受體數(shù)量無變化。（2）無活性代謝物，無結(jié)抗性代謝物。（6）藥物的后作用。（4）受體向上調(diào)節(jié)，產(chǎn)生增敏現(xiàn)象。藥物消除大于藥效消失－逆時針分離，機(jī)制： （1）平衡因素的滯后（2）受體對藥物的親和力大，解離系數(shù)小。受體向下調(diào)節(jié)，出現(xiàn)快速耐受性。（3） 藥物轉(zhuǎn)化為拮抗劑。（2） 藥物消除小于藥效消失－順時針分離，其原因：（1）⑵ S2,血藥濃度與藥效呈順時針分離。血藥濃度下降時3種藥效動力學(xué)模式：⑴ S=2,藥效與血藥濃度平行下降。 血藥濃度的量效關(guān)系－Hill方程的3種動力學(xué)血藥濃度上升相，產(chǎn)生藥效的三種動力學(xué)模式：⑴ 當(dāng)S2,尤其在1左右，產(chǎn)生的藥效是漸進(jìn)模式（量反應(yīng)）⑵ 當(dāng)S6,以S=6為例，為藥效突進(jìn)模式（類似質(zhì)反應(yīng)）⑶ 當(dāng)S在3－5之間，為藥效過渡式模式。 非線性相關(guān)－鐘罩形血藥濃度上升，藥效上升，達(dá)到最大值后，血濃再上升，藥效回落，甚至降為零。? Emax: 最大效應(yīng)? C50: 50%效應(yīng)時的藥濃? C：某一血濃的測定值? S：量效關(guān)系的斜率? 當(dāng) S=1,c=1, 即E=Emax,達(dá)最大藥效。 相關(guān)性 線性相關(guān) 一般藥效E對lgc的關(guān)系呈‘S’型，在E 20％－80％之間與lgc呈線性相關(guān)。Vd小的藥物，被置換下的藥物保留在血漿中，藥物濃度提高大。此時的藥物濃度為飽和藥物濃度，當(dāng)藥物濃度超過此值，為過飽和。 藥物相互作用的結(jié)果有兩種可能： ⑴ 協(xié)同作用 相加或增強(qiáng) ⑵ 拮抗作用 生理、藥理（受體）、生化 （代謝）、化學(xué)性藥物相互作用可分三類：體外：⑴ 藥劑學(xué)相互作用——藥物配伍體內(nèi)：⑵ 藥動學(xué)相互作用 ⑶ 藥效學(xué)相互作用 一)、藥動學(xué)相互作用 1．吸收過程中的相互作用 ⑴ 胃腸pH改變；⑵ 胃腸運動； ⑶ 結(jié)合 2．分布過程中的相互作用(血漿蛋白結(jié)合的相互作用) 藥物與血漿蛋白結(jié)合 游離藥物＋白蛋白 白蛋白－藥物復(fù)合物 白蛋白起到緩沖作用。 特點：a: 與藥理作用無關(guān)，難預(yù)測 b: 與劑量無關(guān) c: 發(fā)病率低，死亡率高 d: 表現(xiàn)與一般過敏疾病相似 三、 不良反應(yīng)包括： 副作用 (side effect) 毒性作用 (toxic effect) 過敏反應(yīng) (hypersusceptibility) 繼發(fā)反應(yīng) (secondary effect) 后遺效應(yīng) (after effect) 依賴性 (dependence0 三致二、 不良反應(yīng)的類型： A型不良反應(yīng) 由于藥物的藥理作用增強(qiáng)所致,大多不良反應(yīng)屬于此類。 排泄 腎消除率明顯降低▲二、老年人藥效學(xué)的改變1． ⑵ 肝酶活性降低 a: 藥物代謝能力低 b: 藥酶誘導(dǎo)能力減弱。3．2． 吸收 未見明顯改變。 排泄 ： 新生兒的腎血流量和腎小球濾過率均較低，故藥物排泄慢。 血漿蛋白結(jié)合率低：白蛋白含量低；蛋白結(jié)合容量低 ▲3．2． 血漿和人乳的pH4. 蛋白結(jié)合率 兒童用藥 (Drug therapy in children patients)▲兒童的藥動學(xué)特點1． 脂溶性及非解離性，易進(jìn)入乳汁2． ⑴ 藥物對卵子的影響 ⑵ 胚胎期藥物致畸一般認(rèn)為妊娠頭三個月是致畸最敏感期，13－56天（3－8周）。⑷ 排泄 代謝物水溶性大，不易經(jīng)胎盤進(jìn)入母體，在體內(nèi)積蓄。 ▲1. 胎兒的藥動學(xué)特點 (pharmacokinetics of fetus)⑴ 吸收 除經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運入胎兒外，還有： a: 羊水腸道循環(huán) b: 首過效應(yīng)⑵ 分布 血腦屏障差，藥物易進(jìn)入神經(jīng)中樞 血漿蛋白低， 游離藥物高 脂肪組織少，影響脂溶性藥物分布。4．排泄 腎血流量，CLcr增加50％。 代謝 藥物代謝酶活性增加，可能使孕激素增加，引起肝酶活性增加。 急性間斷性卟啉沉積癥4． 2． 紅細(xì)胞中葡萄糖－6－磷酸脫氫酶的遺傳缺陷GSH ：保護(hù)多種細(xì)胞蛋白質(zhì)及酶系中的SH的氧化，從而穩(wěn)定細(xì)胞膜防止溶血。 琥珀膽堿水解作用得變異4． 2． S－美芬妥因（MP）羥化代謝的遺傳多態(tài)性美芬妥因與異奎胍雖然都具有羥化反應(yīng)，是由各自的p450同工酶催化基因調(diào)控，但卻是完全獨立的兩個體系。 羥化反應(yīng)的遺傳變異 異奎胍的4位羥化反應(yīng) 正常代謝者，尿中異奎胍與其代謝物比值8，而遺傳性缺陷的慢反應(yīng)者，比值21?！嗷蜻z傳特點：⑴ 每對基因的作用都較小，多個基因的作用迭加后呈現(xiàn)明顯的后果；⑵ 基因之間無顯性和隱性之分；⑶ 數(shù)對基因排列組合較單基因遠(yuǎn)為復(fù)雜，易受環(huán)境因素的影響，故表現(xiàn)千差萬別。如色盲▲2.如 耐VD3的遺傳缺陷。 b: 隱性遺傳 ： 純合子發(fā)病，雜合子不發(fā)病?！鴨位蜻z傳又可分為常染色體和性染色體遺傳⑴ 常染色體 （autosomal heridity) a: 顯性遺傳 ： 患者基因常為雜型，病變有較大可變性，有些基因子代可顯現(xiàn)，也可隔代重現(xiàn)。不完全顯性遺傳(inplete dominant inheritance)：雜合子德表現(xiàn)處于(AA)和(aa)之間。顯性遺傳(dominant inheritance)：顯性基因（A）控制的遺傳性狀在純合子(AA)和雜合子(Aa)中都能表現(xiàn)出來。大多數(shù)藥物反應(yīng)的差異都受單基因調(diào)控。 遺傳因素與環(huán)境因素：同一民族的個體之間藥物的反應(yīng)有明顯的差異。 藥物代謝及排泄；膽汁分泌；糖代謝；蛋白質(zhì)合成；血液循環(huán)；凝血功能一、肝臟疾病對藥動學(xué)的影響1．如果以t1/2表示： t1/2=(Knr+αCLcr) 當(dāng)CLcr下降，A及C類藥物的t1/2延長。B類： Knr＞0, α=0 藥物經(jīng)腎外消除，無腎消除?！?使用劑量調(diào)節(jié)因子的前提（在什么條件下才有價值）⑴ 在治療血藥濃度范圍內(nèi)，呈一級動力學(xué)特征⑵ 代謝物無活性，無毒性⑶ 尿毒癥病人中，藥物的吸收、分布和代謝無差異⑷ 尿毒癥病人中，藥物敏感度無差異⑸ 藥物經(jīng)腎排泄與CLcr呈直接的比例關(guān)系▲ 腎衰時劑量調(diào)節(jié)的前提（什么條件下進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)）⑴ 原形藥物經(jīng)腎排泄≥50％⑵ CLcr≤50％正常值⑶ 藥物的治療指數(shù)小，劑量反應(yīng)曲線較陡者1．120ml/min4．2. 內(nèi)源性肌酐清除率得推算 下列公式可近似計算CLcr: ⑴ 粗略計算 男性病人：Clcr＝100/Ccr12 女性病人：Clcr＝80/Ccr12 Ccr位肌酐濃度 ⑵ 考慮體重和年齡 男性病人： CLcr=W()/ 女性病人： CLcr=(男) W:體重；Y：年齡3． b: 腎排泄功能——內(nèi)源性肌酐清除率 肌酐清除率（Creatine Clearance,CLcr）:腎臟在單位時間內(nèi)把一定體積血漿
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