【正文】 表 44 對(duì)乳嬰有明顯影響的藥物 藥物 對(duì)乳嬰的影響 水合氯醛 乳嬰昏睡 地西泮 對(duì)乳嬰有鎮(zhèn)靜作用，肌張力減退 鋰鹽 惡心、嘔吐，肢體震顫 苯巴比妥 乏力、嗜睡 乙醇 大劑量使乳嬰產(chǎn)生酩酊狀態(tài) 放射性碘 抑制乳嬰甲狀腺 抗甲狀腺藥 甲狀腺功能低下 四環(huán)素 乳嬰牙齒及骨發(fā)育畸形 氯霉素 骨髓抑制 茶堿 激動(dòng)不安 表 45對(duì)乳嬰有輕度影響的藥物 藥物 對(duì)乳嬰的影響 氨芐西林 可致腹瀉或過敏 呋喃類 溶血性貧血 甲硝唑 厭食、嘔吐 利福平 嗜睡，腹瀉 異煙肼 引起維生素 B6缺乏 口服避孕藥 抑制乳汁分泌，乳嬰饑餓 嗎啡 抑制呼吸中樞 溴化物 藥疹，嗜睡 藥物引起乳嬰的不良反應(yīng) ? 超敏反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng) ：中樞神經(jīng)系統(tǒng)未發(fā)育成熟，血腦屏障差，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物敏感，微量嗎啡就可引起呼吸抑制。 ④孕婦用藥后密切觀察胎兒在宮內(nèi)的發(fā)育情況，有問題時(shí)以便及時(shí)采取措施。美國(guó)波士頓大學(xué)流行病學(xué)專家 Mitchell最近發(fā)表文章，呼吁 FDA組織和協(xié)調(diào)有關(guān)藥物致畸的臨床研究，提供有效數(shù)據(jù)，為臨床醫(yī)師用藥決策提供幫助。在醫(yī)藥公司為藥物獲準(zhǔn)上市而進(jìn)行的人體臨床試驗(yàn)中，通常不包括致畸性研究，妊娠婦女通常屬于剔除對(duì)象，尤其是那些在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中懷疑有致畸作用的藥物。 ? 藥物對(duì)人類的致畸作用，既不可能通過藥物的分類預(yù)測(cè)，也不能可靠地通過其藥理學(xué)和毒理學(xué)預(yù)測(cè)。與致畸的機(jī)率也有相關(guān)。 藥物對(duì)胎兒的不良反應(yīng) ? 胚胎期 妊娠頭 3個(gè)月，生長(zhǎng)發(fā)育最活躍的時(shí)期 藥物的致畸作用 ? 胎兒期 妊娠 14周 — 出生后，除神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、牙齒外，各組織器官已經(jīng)形成 藥物引起胎兒不良反應(yīng) 妊娠期用藥分類 ? A類：已證實(shí)此類藥物對(duì)胎兒無不良影響 ? B類：動(dòng)物及人體均未證實(shí)對(duì)胎兒有危害 ? C類：對(duì)動(dòng)物及人體無充分研究，或?qū)?dòng)物胎兒有不良影響。 胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn) ? 藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的方式 擴(kuò)散作用、膜孔濾過、易化擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲作用 ? 影響藥物通過胎盤的因素 ①藥物本身的理化性質(zhì)：脂溶性；離子化的程度；分子大??；藥物與蛋白的結(jié)合力和結(jié)合率 ②胎盤的結(jié)構(gòu)、功能狀態(tài)和血流量 ? 胎盤對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化 : 治療母體疾病 :潑尼松 (通過胎盤失活 ) 治療胎兒 :地賽米松 (通過胎盤不失活 ) 胎兒的藥動(dòng)學(xué) ? 分布 肝內(nèi)藥物分布較其它器官多（ 6080%血流進(jìn)入肝臟）、血腦屏障較差（藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)）、血漿蛋白含量較低（進(jìn)入組織的游離型藥物增多）、脂肪少（影響脂溶性藥物分布） ? 生物轉(zhuǎn)化 肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能低，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏，對(duì)某些藥物解毒能力差，如水楊酸鹽易中毒 ? 排泄 藥物代謝物（極性大，脂溶性低）不易通過胎盤屏障，降低藥物通過胎盤進(jìn)入母血的速度，在胎兒體內(nèi)蓄積：如地西泮的代謝物甲基地西泮易在胎兒肝臟蓄積。 藥物進(jìn)入胎兒的速度和程度，除取決于藥物的理化性質(zhì)外，與胎盤的結(jié)構(gòu)和功能以及藥物在孕婦體內(nèi)分布特點(diǎn)有關(guān)：絨毛膜的數(shù)目，體積，母兒接觸面積，胎兒血管與絨毛間隙的組織厚度。 妊娠高血壓癥：腎功能受影響，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積。如地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥等 ? 生物轉(zhuǎn)化： 藥物代謝酶的活性變化很大；從膽汁排出的藥物消除減少 —— 高雌激素水平影響，使膽汁郁積 ? 排泄： 經(jīng)腎排除的藥物消除加快 —— 心搏出量和腎血流量增加，腎小球?yàn)V過率增加約 50%，肌酐清除率也相應(yīng)增加。嘔吐。 ? 妊娠及哺乳婦女因疾病需用藥物防治時(shí)，除應(yīng)該考慮婦女本身用藥的問題外，還應(yīng)考慮 : 孕婦用藥可能影響胎兒 臨產(chǎn)用藥可能影響新生兒 乳母用藥可能影響乳嬰 —— 研究妊娠及哺乳婦女的臨床用藥是研究?jī)?yōu)生的一個(gè)重要方面。 生物等效性（ bioequivalancy, BE） 指一種藥物的不同制劑在相同試驗(yàn)條件下，以相同劑量用于人體，其吸收程度和速度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 對(duì)照：對(duì)照組（陰性：空白、安慰劑，陽性、雙模擬 ） 平行、交叉設(shè)計(jì) 隨機(jī)：擲幣法、隨機(jī)分配表法、隨機(jī)化區(qū)組法 盲法 ：不盲 、單盲 、雙盲 、三盲 安慰劑：安慰劑效應(yīng)、適應(yīng)癥，注意事項(xiàng) 撤藥 多中心 ▲ 選擇標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)專業(yè)要求確定入選 /排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求確定入選 /排除標(biāo)準(zhǔn) 獲得受試者知情同意書（入選標(biāo)準(zhǔn)） 病例數(shù)估計(jì) 根據(jù)專業(yè)要求估計(jì)病例數(shù) 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估計(jì)病例數(shù) 按照新藥審批要求完成病例數(shù)：最低 100例，避孕藥的 II期 臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少 100對(duì) 6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對(duì)照試 驗(yàn) 。 隨機(jī)性 試驗(yàn)中各組病人的分配均勻，隨機(jī)化，無主觀成分。根據(jù)藥物的特點(diǎn)和病情輕重等選擇合適病 例。 七、 Ⅱ 期臨床試驗(yàn) 1. 試驗(yàn)?zāi)康?▲ 確定試驗(yàn)新藥是否安全有效，與對(duì)照組比較有多大的治療價(jià)值，通過試驗(yàn)確定適應(yīng)癥，找出最佳的治療方案（包括治療劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)），并對(duì)不良反應(yīng)及危險(xiǎn)性作出評(píng)價(jià)、提供防治方法。 內(nèi)容 人體耐受性試驗(yàn) 、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 人體耐受性試驗(yàn) 在新藥經(jīng)過詳細(xì)的動(dòng)物試驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，觀察人對(duì)該藥的耐受程度，也就是找出人體對(duì)新藥的最大耐受性及其產(chǎn)生的不良反應(yīng)，是人體的安全性試驗(yàn)，為提供 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)時(shí)用藥劑量的重要科學(xué)依據(jù)。 生物等效性試驗(yàn) 指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。 IV期臨床試驗(yàn) 新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。 II期臨床試驗(yàn) 治療作用初步評(píng)價(jià)階段。 I期臨床試驗(yàn) 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。新藥在批準(zhǔn)上市前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行 I、 II、 III期臨床試驗(yàn)。 必須是受試者志愿，且簽署書面知情同意書 。 凡本人不能充分表達(dá)其允諾與否的如監(jiān)獄中犯人、精神病患者及兒童（兒童專用藥例外）等不能選為受試者 。 必須在國(guó)家臨床研究基地進(jìn)行 。臨