【正文】 5．試驗設計A 選擇足夠的數(shù)量B 選擇批準的包材C 使用素膠囊作為對照，素膠囊與產(chǎn)品的包材和儲存條件一致，同時檢驗，以確保藥物檢驗的特異性。B 30℃/60%RH0,3,6,9和12月 C 25℃/60％RH－0，3，6，9，12，18和24月3．所需產(chǎn)品的資料產(chǎn)品名稱原料l 生產(chǎn)廠家l 廠家批號l 生產(chǎn)日期l 本廠批號l 有效期成品l 配方編號l 生產(chǎn)地點l 生產(chǎn)日期l 規(guī)格l 劑型l 包裝日期l 包裝材料l 單位包裝數(shù)量l 有效期4．質(zhì)量標準和檢驗方法物理變化（表現(xiàn)，顏色，氣味，重量，膠囊殼水分，硬度，崩解）化學變化（溶出速率，含量，降解產(chǎn)物，微生物）所有方法均要經(jīng)過認證方可使用。同時還應包括結(jié)論和建議。軟膠囊所檢查的參數(shù)為：l 重量l 軟膠囊殼的水分l 封口膠片厚度l 硬度l 含量均勻性l 含量測定l 崩解l 溶出度3． QC放行標準放行標準的設定應考慮藥物在有效期內(nèi)降解情況，其計算為：放行標準下限＝有效期的下限＋24個月的降解％＋RSD％放行標準上限＝有效期的上限－24個月的降解％－RSD％例如一個藥物在0，3，6，9，12，18，～％。為了使生產(chǎn)過程更加有效，通常對含量測定地控制限方位要小，其范圍為平均值177。若Cpk小于1，則說明該生產(chǎn)過程不能連續(xù)地生產(chǎn)出符合預定標準地產(chǎn)品。Cpk若等于1或大于1。生產(chǎn)過程地能力計算如下：Cpk＝（平均值－LCL）/3SD或（UCL平均值）/3SDCpk用來測定這一能力以保證所生產(chǎn)的產(chǎn)品的物理和化學檢測的結(jié)果符合預定的標準，并在控制限內(nèi)。為了測定這兩個參數(shù)，我們應建立上控制限（UCL）和下控制限（LCL）。驗證的三批產(chǎn)品應使用于銷售產(chǎn)品相同的設備、配方、工藝、原輔料、清潔過程、中控和QC檢測方法，包材和常規(guī)的QA過程。生產(chǎn)過程驗證包括：1． 書面的驗證計劃書2． 取樣和檢測方法3． 取樣和檢查三批（銷售的生產(chǎn)批量）4． 進行長期穩(wěn)定性試驗5． 對所有的試驗結(jié)果進行統(tǒng)計學處理驗證時可接受的標準：1． 中控標準2． QC放行標準3． 穩(wěn)定性標準4． 生產(chǎn)能力批量選擇：每個劑量規(guī)格至少要三批，然而連續(xù)的5～7批能產(chǎn)生更好的驗證結(jié)果。同時，中試時也應評價膠囊老化和其硬度的關系。標準的中試批量應不能少于100，000個軟膠囊，即凈包裝量。一般要求，每批有10％的軟膠囊的重量接近控制限的上下限而其他80％的軟膠囊應接近理論值。產(chǎn)品的合格不僅膠囊的重量和含量均勻性要符合標準，而且膠囊的崩解和溶出速率也符合標準。但個體軟膠囊的重量差異則比平均值略寬，為理論量的177。對其平均值來說，應在控制限內(nèi)，并為理論值的177。在用于銷售的軟膠囊的生產(chǎn)過程中，軟膠囊填充機和滾動干燥器的運行設置都為最值。3SD。影響取樣的因素：l 取樣器的設計各種取樣器都會產(chǎn)生誤差，因此在中試時不可變換使用取樣器。D轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)車間前的最后一項工作，中試結(jié)果直接影響生產(chǎn)過程和產(chǎn)品質(zhì)量。這就是說所用的清潔過程能有效地除去所有藥物和清潔劑在設備表面地殘留，即清潔劑在下一產(chǎn)品每日最大服用量中的最大殘留不能超過其半數(shù)致死量的千分之一。D產(chǎn)品，生產(chǎn)和QA部門不知所試藥物，QA應用最壞情況的公式計算殘留量。5和10毫克的規(guī)格，常規(guī)每日最大用藥量為10毫克，殘留量的計算永遠按最小治療量為基準。治療比是藥物最小的標識計量規(guī)格（LLS）和每日最大服用量（MMD）之比。4． 評價的參數(shù)l 相同產(chǎn)品不同批號之間的清洗l 不同產(chǎn)品變更后的清洗l 水溶性藥物殘留的清洗l 水不溶性藥物殘留的清洗l 專用設備和軟膠管的清洗5． 每一清潔過程驗證計劃書應包括的內(nèi)容l 批準清潔驗證計劃書的負責人l 具體進行清潔操作的人員l 詳細的操作過程l 取樣過程l 分析方法及其敏感性l 清洗后殘留物的限量和可接受的標準l 設備清洗后對潔凈設備的保護和最長時間期限l 重新驗證l 清潔驗證報告的格式6． 藥物最大的殘留限量若藥物A在產(chǎn)品B中的殘留為千分之一，則這一千分之一量為藥物A殘留在產(chǎn)品B中的最大限量。3． 藥物混入GMP要求對青霉素類的藥物不容許有任何混入（限量為0）。因此清潔驗證是藥物生產(chǎn)的關鍵一步。9． 清潔劑與產(chǎn)品的殘留一樣，清潔劑的殘留也要求除去，但是并不象對產(chǎn)品殘留物那樣要求清潔劑，可是應有適當?shù)腟OP和可接受的清潔劑的殘留濃度來檢查清潔過程對所有殘留物的有效性。8． 常規(guī)的生產(chǎn)中間控制在清潔過程驗證后，可用電導性作為常規(guī)監(jiān)測的間接方法。其缺點是殘留物可能沒有溶解在沖洗液中。此外，這一方法可以對已干燥的殘留物或不溶解的殘留物通過物理涂抹而取樣?？山邮艿娜臃椒ㄓ袃煞N，最常用的是從設備表面直接取樣，另一種方法是使用沖洗溶液。因此，我們應觀察所用的取樣方法和殘留物在設備表面的回收率，即50％，90％。如果，清潔后沒有檢查出殘留物，不等于清潔后無殘留物存在。5． 保護清潔后的設備：設備清洗后，設備應干燥后在存放，設備不能有殘留的水，因為殘留的水能使細菌繁殖。3． 用于清潔水溶性藥物的清潔過程，不同于非水溶性藥物的清潔過程。這一清潔過程不需要經(jīng)過驗證。2． 簡單的清潔過程用于相同的產(chǎn)品，復雜的清潔過程用于不同的產(chǎn)品。10． 重新認證當主要的生產(chǎn)過程改變時或設備損壞或需要多次攪拌時，應對生產(chǎn)過程重新驗證。通常，軟膠囊若在淺托盤中過度干燥，則會造成膠囊過硬。選擇適當?shù)母稍飾l件則能保證軟膠囊的硬度，藥物含量，重量均勻性，膠囊的大小和形狀達到標準。快速壓力釋放使閥門中空氣排出，從而保護填充沖模。對于混懸液和糊劑，填充容積應高于理論值的2％，因為濕膠囊殼中水分會轉(zhuǎn)移到藥液中。液槽應避免光和空氣。7． 膠囊填充目的：將脫氣后的藥液通過泵容易的填充到軟膠囊中。對操作的影響：潤滑劑的分布對于膠片和沖槽非常重要，因為它可以防止膠片粘連到?jīng)_槽的金屬壁上。對產(chǎn)品的影響：這一過程非常重要，它保證了藥液的均勻性并除去由輔料產(chǎn)生的氣泡和團塊。若有這一現(xiàn)象出現(xiàn)，應進一步的混合或碾磨和脫氣，以使藥液適合于泵出而不堵塞填充的噴口。取樣：應在碾磨或過篩前和后分別取樣，觀察粒度分布和均勻性的改變，以檢查碾磨過程的有效性。取樣：應從混合槽的上、中和底部取樣。所有參數(shù)應詳細記錄。記錄取樣過程，取樣位置和取樣時間。要驗證重新混合或重新攪拌的步驟，首先要按原有的步驟生產(chǎn)一批產(chǎn)品，然后用同樣的攪拌時間對兩批產(chǎn)品分別取樣，進行含量均勻性測定。1． 溫度記錄記錄干燥時的終點溫度，如“熱空氣30℃，相對濕度15％”。3％）l 總干燥時間： 90～180分鐘★生產(chǎn)過程放大的一般規(guī)則生產(chǎn)過程中每一個單元操作和清楚證明該單元操作的現(xiàn)有數(shù)據(jù)用于建立生產(chǎn)標準和鑒別生產(chǎn)過程中的關鍵操作，并可作為生產(chǎn)過程認證計劃書的基本內(nèi)容。5． 干燥以固定的時間，但不同的轉(zhuǎn)速干燥軟膠囊，最大濕膠囊投放量為20kg，參數(shù)如下：l 進氣溫度： 30～40℃（177。”由于攪拌的速度和攪拌時間對填充液的含量均勻性有顯著影響，因此，混合操作被認為使關鍵的生產(chǎn)參數(shù)。為了使生產(chǎn)的膠液和填充液適合要求，通常在生產(chǎn)步驟中加上以上附加說明： “如需要，加適量純凈水。若制備油質(zhì)藥液或半固體糊劑，應記錄以下內(nèi)容：l 所用的攪拌器和攪拌速度l 溶劑的溫度（177。也可將溶劑（如花生油或可可油）分為幾部分，沖洗裝藥物和輔料的容器，然后將沖洗液加入混合罐中。l 攪拌的速度（rpm）和攪拌的時間l 在不同的攪拌時間取樣，即25分鐘、30分鐘和45分鐘，測定藥液的含量均勻性，選出最佳時間l 對于混懸液的糊劑要選擇合適的碾磨頭l 膠囊填充速度和沖模滾動速度rpm（例如5rpm）和壓力l 一級干燥時間和滾動速度rpm及滾筒干燥器中空氣溫度和濕度l 二級干燥時間和膠囊的硬度l 取樣過程金額時間以及最長的放置時間和加工時間A 中間生產(chǎn)過程B 填充膠囊前的放置時間C 總的生產(chǎn)時間★放大過程1． 投料過程將油液和其他的輔料加到大的混合罐中，可能需要真空或機械轉(zhuǎn)運。★生產(chǎn)過程放大的主要內(nèi)容有：l 膠液制備從小批量的20～50kg到大批量的500～1000kg。中試的批量一般為最后生產(chǎn)銷售批量的10％，因此，生產(chǎn)過程的放大需要分別考慮中試和最后生產(chǎn)銷售批量的大小。％單位含量均勻性 符合藥典要求崩解時限 NMT 30min硬度 ～水分 ％溶出度 45min不小于80%(漿法，50rpm，900ml，37℃，)取樣：5，10，20，30，45和60min含量測定 ％～％雜質(zhì)未知雜質(zhì)： ％已知雜質(zhì)： ～％總量： ％微生物學總菌： NMT1000/g霉菌： NMT100/g大腸桿菌： 無生產(chǎn)過程放大生產(chǎn)過程的放大仍是生產(chǎn)過程研發(fā)的一個部分，它可用于生產(chǎn)過程的驗證，中試和最終產(chǎn)品的認證。4．軟膠囊的穩(wěn)定性實驗1）包裝：與最后商品上市的包裝一致2）條件要求抽樣間隔：0℃： 7天40℃/75％RH： 0，1，2，3和6個月30℃/60％RH： 0，3，6，9，12個月25℃/60％RH： 0，3，6，9，12，18和24個月有些國家要求：30℃/70％RH軟膠囊的穩(wěn)定性標準：表觀性狀 型號、顏色、形狀、填充液的顏色，澄清度等鑒別 樣品和標準品的HPLC的保留時間一致個體重量差異 177。漿法：50rpm，人工胃液500或900ml，37℃人工腸液配方： 磷酸二氫鉀 KCl 牛黃膽酸鈉 5mM磷脂酸膽堿 pH 3）變換溶液法本實驗使用兩步法來模仿體內(nèi)地pH的胃環(huán)境和高pH的腸環(huán)境。常用的溶出速率實驗方法1）人工胃液 漿法，50rpm，人工胃液500或900ml，37℃人工胃液配方： NaCl 2g 胃蛋白酶 濃鹽酸 7ml 水 加至1000ml也可加入一定量的表活劑如：十二烷基磺酸鈉或助溶劑異丙醇等。藥物從軟膠囊釋放和溶出的過程1． 軟膠囊殼的崩解2． 軟膠囊內(nèi)容物向水介質(zhì)中的分散3． 藥物的溶解軟膠囊溶出介質(zhì)的要求1． 含有親水性的軟膠囊殼的崩解劑或溶解劑（如水）2． 含有親酯性的軟膠囊內(nèi)容物的分散劑（如乙醇，異丙醇等）3． 含有藥物的助溶劑（如表活劑，十二烷基磺酸鈉、吐溫、膽鹽等）◆◆◆溶出介質(zhì)的設計（以孕酮為例）1．溶解度測定：將過量的孕酮加入含有以下溶劑的試管中，37℃下振搖24小時，過濾上清液，用HPLC測定藥物含量。，但對于水難溶性藥物來說溶出速率常受藥物溶解度的影響，因此評價藥物溶出速率的重現(xiàn)性很困難。影響水難溶性藥物溶出速率的主要因素為：藥物在胃腸道中的潤濕程度和溶解的情況。其二是溶解度可作為一些藥物在體內(nèi)解離的一個參數(shù)，因此常用溶解度來預測藥物在體內(nèi)的吸收情況。％單位含量均勻性 符合藥典要求崩解時限 5～30min硬度 ～溶出度 45min不小于80%(漿法，50rpm，900ml，37℃，)含量測定 標示量的95％～105％雜質(zhì)未知雜質(zhì)： ％已知雜質(zhì)： ～％微生物學總菌： NMT1000/g霉菌： NMT100/g大腸桿菌： 無☉軟膠囊溶出度傳統(tǒng)上溶出度實驗具有兩個主要功能。QC放行標準：表觀性狀 型號、顏色、形狀、填充液的顏色等鑒別A IR圖譜與標準品一致鑒別B 樣品和標準品的HPLC的保留時間一致個體重量差異 177。8%膠片厚度（60℃） 符合要求封口厚度： NLT膠片厚度的20％4． 軟膠囊成品硬度： ～填充液重量差異： 177。軟膠囊干燥：測定指標：水分和硬度目的：找出干燥時間與軟膠囊硬度和水分相關