【正文】 D 階 段 若 使 用 比 生 產(chǎn) 用 水 質(zhì) 量 高 的 水， 則 在 生 產(chǎn) 時(shí) 會(huì) 出 現(xiàn) pH， 微 生 物， 穩(wěn) 定 性 數(shù) 據(jù) 或 雜 質(zhì) 等 參 數(shù) 的 不 穩(wěn) 此， 從 配 方 篩 選 到 正 式 生 產(chǎn)， 所 用 水 的 物 理， 化 學(xué) 和 微 生 物 的 標(biāo) 準(zhǔn) 應(yīng) 保 持 一 致. 包 裝 材 料 的 選 則若 為 防 制 藥， 應(yīng) 選 與 對(duì) 照 品 相 一 致 的 包 裝 材 料. 若 沒 有 相 應(yīng) 的 包 材， 軟 膠 囊 最 好 選 用 玻 璃 瓶， 或 HDPE 或 HDPP 熱 塑 料 的 包 裝 瓶, 或 雙 鋁 汽 泡 眼 包 裝. 對(duì) 包 材 的 要 求1 防 護(hù) 性 遮 光， 防 潮， 防 氧2 相 容 性包 材 與 藥 物 無(wú) 任 何 相 互 作 用3 安 全 性 包 材 應(yīng) 當(dāng) 安 全，并 符 合 法 定 要 求4 適 用 性適 合 于 該 產(chǎn) 品 的 包 裝， 便 于 機(jī) 械 化 操 作， 便 于 病 人 挾 帶5 性 能 可 靠 性符 合 所 有 的 指 標(biāo) 參 數(shù)， 符 合 藥 典 所 規(guī) 定 的 對(duì) 光 透 射 和 水 蒸 汽 穿 透 的 要 求 6 可 加 工 性 能 罐 裝， 密 封7 產(chǎn) 品 的 可 見 性8 價(jià) 格不 同 汽 泡 眼 包 材 阻 斷 水 蒸 汽 的 比 較材 料 水 蒸 汽 穿 透 率 (g/ m2/24 h)60mm PVC/ 45 mm 鋁 鉑 /25 mm 酰 胺 75 mm UltRx 3000/200 mm PVC 51 mm UltRx 2000/200 mm PVC 23 mm SupRx 900 /200 mm PVC 15 mm Rx160 / 200 mm PVC 15 mm Rx160 / 250 mm PVC 120 g/m2 PVDC/PVC 三 層 90 g/ m2/PVDC/PVC 三 層 60g/ m2 PVDC PVC 噴 膜 33 mm Alar Cx 130E/200 mm PVC 40 g/ m2 PVDC/ PVC 噴 膜 300 mm 聚 丙 烯 200 mm PVC 實(shí) 驗(yàn) 條 件： 38 度 和 90％RH. 光 透 射 實(shí) 驗(yàn)水 蒸 汽 穿 透 實(shí) 驗(yàn)包 材 在 使 用 前 應(yīng) 具 有 的 文 件 要 求1 生 產(chǎn) 廠 家 提 供 的 所 有 分 析 報(bào) 告， 技 術(shù) 標(biāo) 準(zhǔn) 和 檢 測(cè) 方 法2 本 公 司 QC 的 檢 查 報(bào) 告3 本 公 司 QA 對(duì) 包 材 生 產(chǎn) 廠 的 檢 查 報(bào) 告4 其它 與 藥 物 接 觸 的 材 料I 包 材 的 樹 脂 類 型， 塑 料 的 來(lái) 原II 所 用 的 色 素III 樹 脂 中 的 填 加 劑IV 瓶 蓋 中 的 墊 襯V 蓋 用 的 原 料VI 藥 棉VII 干 燥劑 配 方中 抗 氧 化 劑 用 量 的 優(yōu) 化如 果 藥 液 的 基 質(zhì) 為 油 酯， 油 酯 易 于 酸 敗，因 此 在 這 類 藥 液 中 常 加 入 抗 氧 化 劑 以 防 止 油 酯 的 酸 敗. 但 高 度 純 化 的 油 如 高 純 度 花 生 油 和 分 餾 柯 柯 油 則 需 少 量 的 抗 氧 化 劑. 將 抗 氧 化 劑 單 獨(dú) 或 混 合 一 起 用 于 配 方 中， 從 低 到 高 濃 度 配 成 不 同 的 配 方 溶 液， 然 后 將 藥 液 裝 進(jìn) 軟 膠 囊 中. 將 軟 膠 囊 包 裝 在HDPE 的 瓶 中， 置 于 40 度 和75％ RH 的 恒 溫 恒 濕 箱 中 3 個(gè) 月， 然 后 于 1， 2 。08％穩(wěn) 定 性 研 究 發(fā) 現(xiàn)，在 25 ， 30 和40 度 儲(chǔ) 存 三 個(gè) 月 后 軟 膠 囊 殼 變 硬 并 脆 碎 化。64藥 液Temazepam （安 定 劑） 3。06％甘 油 24。 同 時(shí) 藥 液 中 可 加 適 量 的 甘 油， 山 梨 醇 或 丙 二 醇。 當(dāng) 軟 膠 囊 殼 失 去 彈 性 后， 其 對(duì) 機(jī) 械 碰 撞 的 緩 沖 力 降 低， 因 此， 在 運(yùn) 輸 和 挾 帶 時(shí) 常 常 發(fā) 現(xiàn) 膠 囊 的 破 碎。軟 膠 囊 殼 的 脆 碎 化當(dāng) 藥 液 具 有 吸 濕 性 時(shí)， 藥 液 不 斷 從 軟 膠 囊 殼 中 吸 收 水 分， 導(dǎo) 至 軟 膠 囊 殼 變 硬 變 脆。 陰 道 用 軟 膠 囊 由 于 軟 膠 囊 殼 的 熔 點(diǎn) 很 重 要， 因 此 它 要 求 增 塑 劑 與 明 膠 之 比 為 1。6 比1 制 成 的 軟 膠 囊 殼 適 用 于 藥 液 為 油 酯 和 表 面 活 性 劑 混 合 液 為 基 質(zhì) 的 軟 膠 囊，若 增 塑 劑 和 明 膠 的 比 為 0。 若 增 塑 劑 和 明 膠 的 比 為 0。3 － 0。在 軟 膠 囊 殼 的 干 燥過(guò) 成 中， 水 分 失 去 后， 增 塑 劑 和 明 膠 在軟 膠 囊 殼 中 的 百 分 比 增 加 了， 但 增 塑 劑 對(duì) 明 膠 本 身 的 比 例 未 變。4 － 0。8 比 1 時(shí)，軟 膠 囊 殼 最 軟。 當(dāng) 干 增 塑 劑 的 量 和 干 明 膠 的 量 的 比 為 0。 而 明 膠 與 增 塑 劑 的重 量 決 定 軟 膠 囊 殼 的 硬 度。 水軟 膠 囊 殼 中 的 水 分 是 幫 助 軟 膠 囊 殼 在 與 胃 腸 道 中 的 胃 腸 液 接 觸 時(shí) 迅 速 崩 解。 甘 油 為 首 選， 山 梨 醇 次 之。增 塑 劑軟 膠 囊 殼 中 常 加 入 一 個(gè) 或 兩 個(gè) 增 塑 劑。 若 強(qiáng) 度 過(guò) 高， 則 需 要 高 于 常 規(guī) 的 封 口 溫 度， 干 燥時(shí) 間 縮 短，制 成 的 膠 囊 異 常 堅(jiān) 硬 和 易 碎。明 膠 的 凝 膠 強(qiáng) 度 一 般 在 150 – 250 Bloom 克 之 間。 若 黏 度 過(guò) 高 則 制 成 的軟 膠 囊 殼 會(huì) 過(guò) 于 粗 糙。明 膠 在 冷 水 中 澎 漲 而 不 溶 解， 水 溫 在 35 度 以 上 即 溶 解 成 膠 液， 溫 度 降 低 即 成 凝 膠。 B 型 明 膠 是 由 動(dòng) 物 骨 粉 和 牛 皮 的 鹼 解 而 制 成， 其 等 電 點(diǎn) 在 pH 和 之 間。 明 膠 有 A 型 和 B 型 之 分。 以 上 組 分 和 配 比 應(yīng) 根 據(jù) 所 填 充 的 不 同 的 藥 物 和 所 用 的 溶 液 而 調(diào) 整。04％ 防 腐 劑二 氧 化 鈦 – % 遮 蔽 劑喹 啉 黃 – % 黃 色 素專 利 蘭 – %蘭 色 素Canthaxanthin QS 紅 色 素氧 化 鐵 黃 QS 黃 色 素氧 化 鐵 紅 QS 紅 色 素蔗 糖 5％ 甜 味 劑， 硬 度 調(diào) 節(jié) 劑 (口 嚼 軟 膠 囊)乙 基 香 蘭 醛 0。軟 膠 囊 殼 的 配 方 組 成明 膠 40 － 70％ 基 質(zhì)甘 油 85% 10 － 25％ 增 塑 劑 (軟 化 劑)山 梨 醇 70% 5 － 15％ 增 塑 劑水 20 － 40％ 溶 劑對(duì) 羥 基 苯 甲 酸 甲 酯 1。00％檢 驗(yàn) 混 懸 液 生 產(chǎn) 適 用 性用 10 毫 升 的 注 射 器 針 筒 抽 吸 一 定 量 的 混 懸 液， 針 頭 的 號(hào) 相 當(dāng) 于 混 懸 液 中 藥 物 顆 粒 的 2 － 10 倍。00％PVP K90 3。00％配 方 2PEG 400 61。41％PVP K30 23。52％水 3。常 用 混 懸 穩(wěn) 定 劑 及 其 常 用 濃 度 如 下：品 名 油 基 質(zhì) 的 濃 度 品 名 非 油 基 質(zhì) 的 濃 度蜂 蠟 5％ PEG 4000 1 － 15％固 體 石 蠟 5％ PEG 6000 1 － 15％混 合 蠟 10 － 30％ 固 體 非 離 子 表 面 活 性 劑 10％單 硬 酯 酸 鋁3 － 5％ 固 體 乙 二 醇 酯 類 10％乙 基 纖 維 素5 － 10％乙 酰 單 油 酸 酯 5％100cps對(duì) 難 溶 于 水 非 常 親 油 的 藥 物 宜 采 用 油 性 基 質(zhì) 的 混 懸 劑 型。 在 油 內(nèi) 含 2 － 3％ 大 豆 磷 脂 是 最 理 想 的 濕 潤(rùn) 劑。 混 懸 液 的基 質(zhì) 吸 附 率 越 低， 其 比 重 越 大， 則 膠 囊 的 體 積 就 越 小。 將 藥 物 的 液 體 壓 磨 或 勻 漿 制 成 混 懸 液 后， 用 真 空 脫 汽， 測(cè) 定 混 懸 液 的 比 重。 影 響 固 體 藥 物 基 質(zhì) 吸 附 率 的因 素 有 藥 物 粒 度 的 大 小， 晶 型， 密 度， 含 水 量， 親 油 性 和 親 水 性?；?懸 藥 液 應(yīng) 據(jù) 有 良 好 的 流 動(dòng) 性 ， 以 及 物 理 和 化 學(xué) 穩(wěn) 定 性。 混 懸 液 所 用 液 體 基 質(zhì) 為 植 物 油， 脂 肪， 礦 物 油， 蠟， 硅 油， 乙 氧 基 化 的 植 物 油 和 蠟， 非 離 子 表 面 活 性 劑， 水 溶 性 糖 溶 液， 聚 乙 二 醇， 三 醋 酸 甘 油 酯， 碳 酸 丙 烯， 具 有 1 － 6 個(gè) 碳 的 脂 族 醇， 多 原 醇， PVP 溶 液， 和 多 糖 溶 液。 二 期 實(shí) 驗(yàn)：7 天 以 后， 將 A 和B 組 交 換， A 組 給 粉 劑， B 組 給 藥 液，重 復(fù) 以 上 實(shí) 驗(yàn)。 血 樣 采 置 干 素 化 的 試 管 中， 離 心 分 離 血 漿。 II. 將 認(rèn) 為 有 希 望 的 4 個(gè) 配 方 和 空 白 液 平 行 放 置 80 度 的 考 箱 中 至 14 天， 并 于 7 天 和 14 天 取 樣， 用TLC 或 HPLC 檢 查 藥 物 含 量 的 變 化 以 及 任 何 反 應(yīng) 產(chǎn) 物 的 生 成。8 乳 滴 粒 度 分 析將 25 微 升 的 藥 液 用 25 毫 升 的 水 稀 釋， 將 溶 液 搖 勻， 測(cè) 溶 液 中 乳 滴 粒 度 的 大 小。若 很 難 生 成 乳 滴 或 在 停 止 攪 拌 后 油 滴 變 大，或 有 分 層 出 現(xiàn)， 則 該 配 方 中 各 組 分 比 例 不 佳， 需 重 新 配 比。7 目 測(cè) 檢 查 ml 的 藥 液 加 到 含 有 300 ml 的 燒 瓶 中， 將 水 浴 溫 度 調(diào) 到 37 度， 用 磁 棒 緩 慢 攪 拌 溶 液。對(duì) 于 混 合表 面 活 性 劑 來(lái) 說(shuō)， 其 HLB 值 可由 各 組 成表 面 活 性 劑 的HLB 值 相 加 得 出， 即 HLB 值 具 有 加 合 性。 通 常 將 低 和 高 HLB 值 的表 面 活 性 劑 混 合 使 用 以 至 當(dāng) 油 酯 配 方 與 水 接 觸 時(shí) 生 成 穩(wěn) 定 的 微 乳。 因 此 親 水 性表 面 活 性 劑 (HLB 10) 能 使 油 生 成 小 的 和 均 勻 的 乳 滴。 因 此 Captex200 和 Myvacet 945 作 為 油 酯 的 首 選。 吸 取 上 清 液 并 用甲 醇 稀 釋， 用HPLC 測(cè) 其 藥 物 濃 度。 將 含 介 質(zhì) 的 試 管 置 于 60 度 的水 浴 中 并 不 時(shí) 地 震 搖。 2 研 究 目 地開 發(fā) 一 個(gè) 新 的 配 方 以 提 高輔酶 Q10 的 生 物 利 用 度 并 減 小 生 物 利 用 度 的 個(gè) 體 差 異3 輔 酶 Q10 溶 解 度 測(cè) 定首 先 選 擇 不 同 的 油 酯 和 表 面 活 性 劑 作 為 介 質(zhì)。 血 樣 分 析 前 應(yīng) 在 室 溫 下 解 凍， 然 后 用 HPLC 方 法 分 析 藥 物 及 其 代 謝 產(chǎn) 物。5 生 物 利 用 度 的 測(cè) 定若 實(shí)市 場(chǎng) 上 無(wú) 合 適 的 劑 型 進(jìn) 行 比 較， 則 給 對(duì) 照 組 動(dòng) 物 靜 脈 給 藥， 而 實(shí) 驗(yàn) 組 動(dòng) 物 口 服 給 藥， 用 兩 個(gè) 血 藥 濃 度 面 積 之 比， 計(jì) 酸 藥 物 的 生 物 利 用 度。B 若 市 場(chǎng) 上 有 兩 個(gè) 以 上 的 產(chǎn) 品， 則 選 專利 藥 為 對(duì) 照 品。最 好 應(yīng) 測(cè) 試 三 個(gè) 不 同 的 配 方。B 將 藥 物 和 明 膠 的 混 合 液 密 封 后 置 于 40 度 和 75％ RH的 烤 箱 中， 于 一 月 和 三 月 時(shí) 取 樣 測(cè) 定 藥 物 含 量 的 變 化 及 降 解 產(chǎn) 物 變化。 將 藥 液 和 空 白 液 開 口 平 行 放 置 于 40 度 和 75％ 相 對(duì) 濕 度 的 恒 溫 恒 濕 箱 中， 于 1 周， 2 周， 3 周 和 4 周 取 樣 測(cè) 定 藥 物 含 量 和 空 白 液 的 變 化。 將 藥 液 和 空 白 液 平 行 置 于 紫 外 光 下 一 段 時(shí) 間， 然 后 測(cè) 定 藥 物 含 量 及 空 白 液 的 變 化。 將 藥 液 和 空 白 液 密 封 后 平 行 置 于 60 或 80 度 烤 箱 中， 于 一 周 和 兩 周 時(shí) 取 樣 測(cè) 定 藥 物 含 量 的 變 化 及 空 白 液 的 變 化。粒 度 最 佳 范 圍 為 100 – 250nm. 或 將 10 微 升 的 油 液 加 入 10 毫 升 的 水 中， 然 后 測(cè) 水 溶 液 中 油 滴 的 粒 度。 輔 料 選 則 的 標(biāo) 準(zhǔn)1 安 全 適 合 于 人 用2 盡 量 選 用 藥 典 輔 料3 每 批 之 間