【正文】 接影響藥液的含量均勻性，因此是生產的關鍵環(huán)節(jié)。取樣：應從混合槽的上、中和底部取樣。4． 碾磨或過篩目的：使藥物的顆粒均勻，達到填充膠囊的要求。取樣：應在碾磨或過篩前和后分別取樣，觀察粒度分布和均勻性的改變，以檢查碾磨過程的有效性。對生產的影響：生產時常見到溶液中有塊狀的和團狀的物質。若有這一現象出現，應進一步的混合或碾磨和脫氣，以使藥液適合于泵出而不堵塞填充的噴口。5． 過濾目的：填充前得到澄清的油液，藥液通過150um的尼龍過濾器過濾。對產品的影響：這一過程非常重要，它保證了藥液的均勻性并除去由輔料產生的氣泡和團塊。6． 膠片輥潤滑目的：潤滑劑應涂摸均勻以使油液均勻流出，以及膠片無粘連。對操作的影響：潤滑劑的分布對于膠片和沖槽非常重要，因為它可以防止膠片粘連到沖槽的金屬壁上。未拋光和未洗凈的沖槽可引起粘連或軟膠囊的滲漏。7． 膠囊填充目的：將脫氣后的藥液通過泵容易的填充到軟膠囊中。對產品的影響：藥液通過重力作用流入液槽，液槽與填充泵相接。液槽應避免光和空氣。填充容積可通過調節(jié)泵的沖程容積來調節(jié)。對于混懸液和糊劑，填充容積應高于理論值的2％，因為濕膠囊殼中水分會轉移到藥液中。用于切斷軟膠囊的沖槽壓力有三種，即正常壓（關閉壓），低壓和高壓?？焖賶毫︶尫攀归y門中空氣排出，從而保護填充沖模。8． 干燥兩次干燥是生產過程放大過程中的關鍵參數。選擇適當的干燥條件則能保證軟膠囊的硬度，藥物含量，重量均勻性，膠囊的大小和形狀達到標準。二級干燥的時間對膠囊的硬度影響極大，因此應驗證干燥時間與膠囊硬度和水分的關系。通常，軟膠囊若在淺托盤中過度干燥，則會造成膠囊過硬。9． 軟膠囊的分選應將變形的、破裂的和損壞的膠囊挑揀出來，在這過程中應把所有不合格的膠囊挑出，這是軟膠囊生產的最后的關鍵環(huán)節(jié)。10． 重新認證當主要的生產過程改變時或設備損壞或需要多次攪拌時，應對生產過程重新驗證?！餀z測小試和放大產品的工作量比較參數小試放大膠液粘度測定＋＋＋＋＋＋膠液水分測定＋＋＋＋＋＋膠液凝結溫度20℃20℃膠片水分測定＋＋＋＋＋＋膠片厚度20％的膠片20～30％的膠片液體流動性＋＋＋＋＋膠囊平均重（％）＋＋＋＋＋單個膠囊重（％）＋＋＋＋＋＋崩解＋＋＋＋＋溶出速率＋＋＋＋＋★生產過程放大時的參數比較參數小試放大總產率/小時慢，分步快，連續(xù)單元操作時間慢，手工快，自動膠液手工制備自動填充液手工制備自動液流重力泵出填充膠囊慢快含量均勻性符合藥典限量范圍窄填充效率（kg）10～20kg120kg初級干燥60～90分鐘90～120分鐘二級干燥單獨3～4天氣道90～120分鐘分選手工分選機器檢查手工目測自動傳送帶檢查清潔過程1． 清潔過程一定要經過驗證同樣的清潔過程，可連續(xù)地達到限量要求。2． 簡單的清潔過程用于相同的產品，復雜的清潔過程用于不同的產品。應建立一個用于同樣產品不同批號的清潔過程，這一過程相應簡單，只需目測方法以無可見灰塵為標準。這一清潔過程不需要經過驗證。同時也要有用于產品變化時的清潔過程，這一過程相應復雜，同時它需要進行驗證，列出所有清潔步驟和參數，為了易于鑒別，應對每個清潔過的設備掛上標識，以示區(qū)別。3． 用于清潔水溶性藥物的清潔過程，不同于非水溶性藥物的清潔過程。4． 應控制從生產結束到清潔開始的時間間隔，因為殘留物的干燥會直接影響清潔過程的效果，同時，間隔越長，微生物的污染可能就越大。5． 保護清潔后的設備：設備清洗后，設備應干燥后在存放，設備不能有殘留的水，因為殘留的水能使細菌繁殖。6． 用于清潔驗證的分析方法分析方法的特異性和敏感性非常重要，要求用于清潔驗證的方法能有效檢測出生產過程和清潔過程的低濃度地殘留物。如果，清潔后沒有檢查出殘留物，不等于清潔后無殘留物存在。這只是說所用地分析方法不敏感。因此，我們應觀察所用的取樣方法和殘留物在設備表面的回收率，即50％，90％。7． 取樣有時所得到的陰性結果來源于不恰當的取樣過程?？山邮艿娜臃椒ㄓ袃煞N，最常用的是從設備表面直接取樣，另一種方法是使用沖洗溶液。直接取樣的優(yōu)點是可以評估難于清洗部位的潔凈程度，并可建立每單位表面面積的可接受的殘留量標準。此外，這一方法可以對已干燥的殘留物或不溶解的殘留物通過物理涂抹而取樣。沖洗溶液用于大表面和不易拆卸或不易涂抹取樣的情況。其缺點是殘留物可能沒有溶解在沖洗液中。若殘留物干粘在設備的某個目微時，沖洗液的結果并不能代表那個部位的潔凈。8． 常規(guī)的生產中間控制在清潔過程驗證后，可用電導性作為常規(guī)監(jiān)測的間接方法。這一間接方法的適用性也應經過驗證，因為在有些情況下，間接方法并不適用。9． 清潔劑與產品的殘留一樣，清潔劑的殘留也要求除去，但是并不象對產品殘留物那樣要求清潔劑，可是應有適當的SOP和可接受的清潔劑的殘留濃度來檢查清潔過程對所有殘留物的有效性。清潔的限度★ 清潔驗證是世界各國注冊部門檢查的重點。因此清潔驗證是藥物生產的關鍵一步。1． 殘留物的分類：l 活性成分殘留物l 輔料殘留物（非水溶性）l 清潔劑和溶劑殘留l 微生物l 機器潤滑油2． 溶解度因素非水溶性的藥物和輔料需要特殊的清潔過程以保證對下批生產的產品無或最小程度的交叉污染，因此應對所生產的產品建立起每種藥物最大的可接受的殘留限量。3． 藥物混入GMP要求對青霉素類的藥物不容許有任何混入（限量為0）。而對類固醇和磺胺類藥物則要求在清洗后，機器上的殘留量非常之低（限量接近于0）。4． 評價的參數l 相同產品不同批號之間的清洗l 不同產品變更后的清洗l 水溶性藥物殘留的清洗l 水不溶性藥物殘留的清洗l 專用設備和軟膠管的清洗5． 每一清潔過程驗證計劃書應包括的內容l 批準清潔驗證計劃書的負責人l 具體進行清潔操作的人員l 詳細的操作過程l 取樣過程l 分析方法及其敏感性l 清洗后殘留物的限量和可接受的標準l 設備清洗后對潔凈設備的保護和最長時間期限l 重新驗證l 清潔驗證報告的格式6． 藥物最大的殘留限量若藥物A在產品B中的殘留為千分之一，則這一千分之一量為藥物A殘留在產品B中的最大限量。這一藥物A的殘留限量是產品B治療比（TR）的函數。治療比是藥物最小的標識計量規(guī)格（LLS）和每日最大服用量（MMD）之比。實際上最小的劑量規(guī)格就是藥物的最低治療量。，5和10毫克的規(guī)格，常規(guī)每日最大用藥量為10毫克，殘留量的計算永遠按最小治療量為基準。計算：l 計算藥物A在下一個已知產品B中的殘留限量清潔限量（mcg/單劑量B）＝LLSALSB/（1000MMD）LLSA＝藥物A的最小標識劑量規(guī)格（mg）LSB＝產品B的劑量標識規(guī)格1000＝系數，千分之一A＝前一批生產的產品B＝下一批生產的產品l 若下一產品為未知的Ramp。D產品，生產和QA部門不知所試藥物，QA應用最壞情況的公式計算殘留量。清潔殘留量（mcg）＝LLSATR/1000TR＝藥物最小的標識劑量規(guī)格（LLS）和每日最大服用量（MMD）之比7． 清潔劑的殘留限量清潔劑的殘留限量應為其半數致死量的千分之一。這就是說所用的清潔過程能有效地除去所有藥物和清潔劑在設備表面地殘留，即清潔劑在下一產品每日最大服用量中的最大殘留不能超過其半數致死量的千分之一。生產過程的中試中試試生產技術從Ramp。D轉移到生產車間前的最后一項工作，中試結果直接影響生產過程和產品質量。1． 混合分析取樣量：最后混合的取樣量不能大于產品單位重量的三倍。影響取樣的因素：l 取樣器的設計各種取樣器都會產生誤差，因此在中試時不可變換使用取樣器。l 取樣的技術從小試到放大到中試都應使用同一操作技術，影響取樣操作的因素：1． 取樣器的移動（緩動，轉動，急拉和擺動）2． 取樣時的角度（垂直，銳角和向下的）3． 取樣器口的方向4． 取樣的位置（容器的上、中或底部）l 最后混合物的性質對分析的混合液，應設定上控制限和下控制限，所取樣品的分析結果應在控制限度之內，即平均值177。3SD。2． 填充過程軟膠囊的填充液重量，軟膠囊殼重量，含量均勻性，含量測定和溶出度是中試過程中對軟膠囊測試的主要指標。在用于銷售的軟膠囊的生產過程中，軟膠囊填充機和滾動干燥器的運行設置都為最值。而填充液的重量設置往往高于理論值。對其平均值來說，應在控制限內，并為理論值的177。5％。但個體軟膠囊的重量差異則比平均值略寬，為理論量的177。％。產品的合格不僅膠囊的重量和含量均勻性要符合標準，而且膠囊的崩解和溶出速率也符合標準。準確的說就是軟膠囊批和批之間的溶出速率應一致，這是一個很重要的指標。一般要求，每批有10％的軟膠囊的重量接近控制限的上下限而其他80％的軟膠囊應接近理論值。在中試之前，研發(fā)人員應對高和低于理論值10％的兩批產品進行驗證，以確保這兩批產品合乎要求。標準的中試批量應不能少于100，000個軟膠囊，即凈包裝量?！r，軟膠囊的溶出速率將會隨著軟膠囊的老化而變化。同時，中試時也應評價膠囊老化和其硬度的關系。3． 中試總結中試產品可用于以下方面：l 用于藥品的注冊l 用于送檢l 用于正式穩(wěn)定性研究l 用于生物等效性研究l 用于生產過程驗證l 用于GMP的檢查4． 中試的文件應至少包括：l 批準的原料供應商l 最后產品的配方l 最后的生產工藝l 中控標準l 產品放行標準l 產品穩(wěn)定性檢測標準l 原輔料QC檢查標準l 軟膠囊填充標準l 產品包裝標準l 中試產品的檢查結果l 最后的分析方法學l 微生物方法學生產過程驗證生產過程驗證的目的就是證明該生產過程能連續(xù)地生產出符合預定標準的產品。生產過程驗證包括：1． 書面的驗證計劃書2． 取樣和檢測方法3． 取樣和檢查三批（銷售的生產批量）4． 進行長期穩(wěn)定性試驗5． 對所有的試驗結果進行統(tǒng)計學處理驗證時可接受的標準：1． 中控標準2． QC放行標準3． 穩(wěn)定性標準4． 生產能力批量選擇：每個劑量規(guī)格至少要三批，然而連續(xù)的5～7批能產生更好的驗證結果。所需的文件：在生產過程驗證開始前，應準備好以下文件：1． 驗證指南2． 驗證SOP3． 驗證計劃書4． 驗證清單5． 驗證流程圖生產過程驗證所做的工作驗證過程就是對從膠液制備到產品包裝的每個操作步驟按照書面文件進行評估，并對產品按預先規(guī)定的標準進行檢驗，產品應符合所有要求。驗證的三批產品應使用于銷售產品相同的設備、配方、工藝、原輔料、清潔過程、中控和QC檢測方法，包材和常規(guī)的QA過程。統(tǒng)計參數：1． 中控：中控驗證中，應著重評估兩個參數即重復性和生產過程的偏差。為了測定這兩個參數，我們應建立上控制限（UCL）和下控制限（LCL）。UCL＝平均值＋3SDLCL＝平均值－3SD％，則產品的控制限計算如下：UCL＝＋3＝％LCL＝－3＝％2． 生產過程的能力生產過程的能力是用來測量這一生產過程能重復地生產出合格地產品。生產過程地能力計算如下：Cpk＝（平均值－LCL）/3SD或（UCL平均值）/3SDCpk用來測定這一能力以保證所生產的產品的物理和化學檢測的結果符合預定的標準，并在控制限內。Cpk的值應等于或大于1。Cpk若等于1或大于1。說明這個生產過程能生產出符合預定標準的產品。若Cpk小于1，則說明該生產過程不能連續(xù)地生產出符合預定標準地產品。因此，若Cpk大于或等于1，則驗證有效，否則驗證不能通過。為了使生產過程更加有效，通常對含量測定地控制限方位要小，其范圍為平均值177。2SD。軟膠囊所檢查的參數為：l 重量l 軟膠囊殼的水分l 封口膠片厚度l 硬度l 含量均勻性l 含量測定l 崩解l 溶出度3． QC放行標準放行標準的設定應考慮藥物在有效期內降解情況，其計算為：放行標準下限＝有效期的下限＋24個月的降解％＋RSD％放行標準上限＝有效期的上限－24個月的降解％－RSD％例如一個藥物在0，3，6，9，12，18，～％。24個月時，％，則QC放行的 標準計算如下：放行標準下限＝＋＋＝％≈％放行標準上限＝－－＝％≈％4． 驗證報告驗證報告應包括所有數據的統(tǒng)計學分析以及三批產品的比較。同時還應包括結論和建議。正式穩(wěn)定性研究1．中試（100，000粒）產品―――至少一批銷售產品―――至少三批2．樣品儲存條件A 40℃/75％RH－0，1，2，3和6月，若產品在三個月時不合格，則檢測下列樣品。B 30℃/60%RH0,3,6,9和12月 C 25℃/60％RH－0，3，6，9，12，18和24月3．所需產品的資料產品名稱原料l 生產廠家l 廠家批號l 生產日期l 本廠批號l 有效期成品l 配方編號l 生產地點l 生產日期l 規(guī)格l 劑型l 包裝日期l 包裝材料l 單位包裝數量l 有效期4．質量標準和檢驗方法物理變化（表現，顏色，氣味，重量，膠囊殼水分，硬度，崩解）化學變化（溶出速率，含量，降解產物，微生物）所有方法均要經過認證方可使用。含量測定不可使用紫外法，降解產物不能單獨使用TLC檢測降解產物，但TLC可和HPLC合用。5．試驗設計A 選擇足夠的數量B 選擇批準的包材C 使用素膠囊作為對照，素膠囊與產品的包材和儲存條件一致，同時檢驗，以確保藥物檢驗的特異性。D 將部分產品和素膠囊置于4℃的冰箱中，作為表觀，驗色和氣味變