【正文】 Food and Drug AdministrationCompliance Program Guidance ManualFDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)： 56002F Active Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality Assurance)56002F原料藥生產(chǎn)檢查（藥品質(zhì)量保證）目 錄現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告要求 …………………………………………………55第I部分背景 …………………………………………………………………56第II部分實(shí)施 …………………………………………………………………57第III部分檢查 。）；？？（如果有，予以說(shuō)明），報(bào)告該機(jī)構(gòu)的名稱和地址。（hrs.）？有這方面的時(shí)間規(guī)定嗎？如果超過(guò)了怎么辦？15. 平均每月滅菌柜次是多少？？（放行，改變標(biāo)簽，再滅菌，銷毀，等）？：，櫥柜等的類型（如果儲(chǔ)存在冷庫(kù)和冰箱內(nèi)，說(shuō)明是否不會(huì)凍結(jié)）；；（如知道）；。（說(shuō)明所使用的培養(yǎng)基，最佳和實(shí)際培養(yǎng)時(shí)間和溫度。報(bào)告在該企業(yè)能否獲得源代碼文件.每種生物指示劑和/或產(chǎn)品單獨(dú)一頁(yè)（如，接種后的載體，接種后的產(chǎn)品，接種后的模擬產(chǎn)品等）？（報(bào)告品牌和制造商）或是企業(yè)自己制備的？（說(shuō)明微生物的來(lái)源，描述傳代、儲(chǔ)存和制備方法。結(jié)果合格嗎？如不合格，對(duì)于下列方面該企業(yè)采取了什么措施：(a)環(huán)境指標(biāo)(b)在環(huán)境測(cè)試結(jié)果不合格期間生產(chǎn)的產(chǎn)品？，測(cè)量，監(jiān)測(cè)儀器（溫度計(jì)，熱電偶系統(tǒng)，壓力表，pH計(jì)等。如何確定屬于“假陽(yáng)性”的？如果不能將無(wú)菌失敗的原因確定為由生產(chǎn)環(huán)境或?qū)嶒?yàn)室錯(cuò)誤引起，在放行該有疑問(wèn)的批產(chǎn)品方面該企業(yè)做出了什么樣的決定？（附上復(fù)測(cè)記錄）282無(wú)菌灌裝產(chǎn)品與最終滅菌的產(chǎn)品的“假陽(yáng)性”比例相近嗎？如果無(wú)菌灌裝的假陽(yáng)性比例明顯高于最終滅菌產(chǎn)品的比例，而且他們都是采用類似的無(wú)菌測(cè)試方法，那么該比例說(shuō)明是真的污染而不是“假陽(yáng)性”，此時(shí)就應(yīng)對(duì)無(wú)菌工藝進(jìn)行深入檢查。？最近一次審核時(shí)間是？，負(fù)責(zé)無(wú)菌測(cè)試人員是什么資格？、效價(jià)，熱原，不溶性微粒檢測(cè)，和其它測(cè)試的適宜的書(shū)面程序嗎？：所有要求的測(cè)試都正確地進(jìn)行了嗎，測(cè)試結(jié)果合格嗎？，或前六個(gè)月的，以時(shí)間長(zhǎng)的為準(zhǔn)。結(jié)果合格嗎？ ，該企業(yè)的有關(guān)指標(biāo)和程序有無(wú)變動(dòng)？254. 對(duì)每一班均進(jìn)行了培養(yǎng)基灌裝嗎？255. 所有人員均參與了培養(yǎng)基灌裝計(jì)劃嗎？？257. 如果在實(shí)際生產(chǎn)中使用了終端過(guò)濾器，在培養(yǎng)基灌裝中使用了嗎？？？？（如果是，請(qǐng)解釋原因）？？（灌裝前/后，培養(yǎng)以后等）？ I或其它來(lái)源（如是其它來(lái)源，予以描述，包括所使用的微生物類型）。？，簡(jiǎn)要描述其方法（包括頻次，是否作為獨(dú)立批或混入產(chǎn)品批內(nèi)；通常分裝的容器數(shù)量，允許的污染比例，等）。II）.無(wú)菌灌裝，包括在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測(cè)（如，如何保持100級(jí)潔凈度，取樣點(diǎn)在什么位置；對(duì)原料測(cè)試了微生物負(fù)荷了嗎？）246. 檢查幾個(gè)有代表性生產(chǎn)月份的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，包括所抽取批次產(chǎn)品生產(chǎn)階段。242該測(cè)試的條件盡可能復(fù)制實(shí)際使用條件嗎？，該企業(yè)將該驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)延伸至有著相似的性質(zhì)和工藝條件的相關(guān)產(chǎn)品嗎？如果是，是否將這種延伸的理由文件化？？：i. 流速，壓力，體積；，包括pH,離子的濃度，表面張力。？？？？？？？？概述測(cè)試程序（或附上文件）？滅菌工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證嗎？（附上SOP）？這種方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證嗎？（附上SOP）？其更換頻次經(jīng)過(guò)驗(yàn)證嗎？濾器驗(yàn)證？（如果該試驗(yàn)是由外面單位進(jìn)行的，報(bào)告其名稱和地址）。結(jié)果合格嗎？檢查了多少批分裝的結(jié)果？，該企業(yè)的有關(guān)指標(biāo)和程序怎么樣？輔料分裝？？？如果不是，且允許的輔料分裝的預(yù)警值及動(dòng)作水平較高，確定其理由。監(jiān)測(cè)結(jié)果合格嗎？如果不合格，該企業(yè)作出了什么反應(yīng)？檢查了幾個(gè)月的數(shù)據(jù)？？粉針?lè)盅b驗(yàn)證？221. 粉針?lè)盅b程序有無(wú)通過(guò)用培養(yǎng)基灌裝方法，輔料分裝方法，或其它方法（描述）進(jìn)行驗(yàn)證？（包括頻次，是否作為獨(dú)立批或混入產(chǎn)品批內(nèi)；通常分裝的容器數(shù)量等）。？如果不是，確定可能受到該企業(yè)生產(chǎn)的其它藥品交叉污染的可能性。：用實(shí)際物料或用與實(shí)際物料密度相近的模擬料對(duì)輻射室內(nèi)物料內(nèi)部的劑量分布進(jìn)行測(cè)試了嗎，？對(duì)有不同輸送路徑的輻射室，必須對(duì)每種輸送路徑制作物料內(nèi)劑量分布圖。進(jìn)行任何劑量設(shè)定必須將待滅菌物料的數(shù)量和自然生物負(fù)荷的抵抗力考慮進(jìn)去）。202. 企業(yè)對(duì)下列指標(biāo)的參數(shù)和實(shí)際測(cè)定的水平是多少：(1) 分批，報(bào)告時(shí)間(2) 按連續(xù)性流程，報(bào)告?zhèn)鬏斞b置速度(Mrad/hr.)(Mrad)可接受的最大劑量可接受的最小劑量？204. 該企業(yè)多長(zhǎng)時(shí)間繪制一次該滅菌室的計(jì)量分布圖？205. 對(duì)上述參數(shù)是如何監(jiān)測(cè)的（當(dāng)未監(jiān)測(cè)時(shí)應(yīng)說(shuō)明）？206. 在日常進(jìn)行滅菌時(shí)使用放射量計(jì)和/或生物指示劑嗎？它們是用來(lái)確定一次滅菌能否放行的嗎？如果是，附上放行參數(shù)。（如， NIST起始對(duì)照源的可追溯性，等）。：(1)空載室內(nèi)溫度分布研究(a)研究的次數(shù)(b)所使用的探頭數(shù)量及其位置(c)報(bào)告企業(yè)允許的偏差和實(shí)際發(fā)現(xiàn)的偏差(2)空載室內(nèi)環(huán)氧乙烷濃度分布研究(a)研究的次數(shù)(b)所使用的探頭數(shù)量及其位置(c)報(bào)告企業(yè)允許的偏差和實(shí)際發(fā)現(xiàn)的偏差(3)空載室內(nèi)相對(duì)濕度測(cè)量研究(a)研究的次數(shù)(b)所使用的探頭數(shù)量及其位置(c)報(bào)告企業(yè)允許的偏差和實(shí)際發(fā)現(xiàn)的偏差(4)所進(jìn)行的熱/ 環(huán)氧乙烷穿透研究(a)對(duì)每種裝載形式均進(jìn)行了研究(b)每種裝載形式運(yùn)轉(zhuǎn)的次數(shù)(c)每一種裝載結(jié)構(gòu)均進(jìn)行了“冷點(diǎn)”測(cè)試(5)使用的是什么類型的溫度/ 環(huán)氧乙烷/相對(duì)濕度測(cè)量系統(tǒng)？(6)該儀器按照既定的計(jì)劃校正了嗎，當(dāng)需要是能追溯至NIST 標(biāo)準(zhǔn)嗎？(7)在進(jìn)行每次研究前后測(cè)量系統(tǒng)均經(jīng)過(guò)校正嗎？(8)如果在驗(yàn)證中使用了生物指示劑：(a)指示劑的類型(b)指示劑來(lái)源(c)所用的微生物種類(1)濃度(2) D值(d)其放置是否以熱/環(huán)氧乙烷穿透研究數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)？(9)生物指示劑是以“終點(diǎn)”還是“數(shù)量減少”方式使用的？(10)如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽(yáng)性（這是不希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應(yīng)？(11)如果不是使用生物指示劑來(lái)測(cè)定滅菌效果，采用了什么方法？，用輻射法滅菌的是設(shè)備、容器、封口材料或其它物料？。(ppm)，乙二醇乙醚濃度(ppm)，氯乙醇濃度(ppm)分別是多少？？（當(dāng)拿不到時(shí)應(yīng)說(shuō)明），報(bào)告該機(jī)構(gòu)的名稱和地址。殘留程度（說(shuō)明時(shí)間，溫度等）（如，存放在強(qiáng)制通風(fēng)區(qū)域，存放在倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)等）。？說(shuō)明濃度。（如，滅菌室內(nèi)壓力，環(huán)氧乙烷濃度分析，環(huán)氧乙烷總量測(cè)定，等）。？174. 環(huán)氧乙烷與載氣的比例是多少（％）（如，12% 環(huán)氧乙烷/88%氟利昂；10% 環(huán)氧乙烷/90% CO，等）？（說(shuō)明哪一種）？，經(jīng)過(guò)環(huán)氧乙烷滅菌的是設(shè)備、容器、封口材料還是其它。？這些變更是否經(jīng)過(guò)評(píng)估以確定是否需要再驗(yàn)證？，報(bào)告其名稱和地址。？這些改變有無(wú)經(jīng)過(guò)評(píng)估以確定再驗(yàn)證的需求？：(a)設(shè)備安裝確認(rèn)；(b)設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)；(c) 帶產(chǎn)品的性能確認(rèn)；(d)什么情況下需要進(jìn)行再驗(yàn)證和具體執(zhí)行程序。，報(bào)告下列內(nèi)容：；（內(nèi)部體積）；；147. 該滅菌器是裝備有風(fēng)扇還是僅靠對(duì)流進(jìn)行熱分布？？？？151. 使用的是什么類型的監(jiān)測(cè)和控制傳感器（如，玻璃水銀溫度計(jì)，熱電偶，RTD，壓力表）？多長(zhǎng)時(shí)間校正一次？（將主工藝記錄/SOP中的參數(shù)與所抽取的產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄進(jìn)行比較）？？？（如未監(jiān)測(cè)，予以說(shuō)明）156. 報(bào)告其它參數(shù)（如，空氣質(zhì)量，報(bào)警值，等）。：(1)空載熱分布研究；(a)運(yùn)轉(zhuǎn)次數(shù)；(b)是否確定冷點(diǎn)；(c)報(bào)告該企業(yè)允許的偏差和實(shí)際發(fā)現(xiàn)的偏差；(2) 所進(jìn)行的熱穿透研究；(a)對(duì)每一種裝載形式/對(duì)使用的每一種體積的容器都進(jìn)行了驗(yàn)證？(b)每一種形式的運(yùn)轉(zhuǎn)次數(shù)？(c)每一種形式均測(cè)定了冷點(diǎn)了嗎？(3)使用的是那種溫度測(cè)量系統(tǒng)？其對(duì)每一個(gè)熱電偶均打印出獨(dú)立的讀數(shù)嗎？(4)使用的是什么類型的熱電偶？在每次運(yùn)轉(zhuǎn)前后均校正了嗎？(5)校正時(shí)用了冰點(diǎn)參照標(biāo)準(zhǔn)了嗎？(6) 高溫對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)是否均有NBS可追溯性嗎？(7)如果在驗(yàn)證時(shí)使用了生物指示劑：(a)指示劑類型；(b)指示劑來(lái)源；(c)是哪種微生物？(1)濃度是多少？(2) D值是多少？(d) 生物指示劑是以“終點(diǎn)”還是“數(shù)量減少”方式使用的？(1)如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽(yáng)性（這是不希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應(yīng)？現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告應(yīng)包括記錄和反應(yīng)。：（psi）（按壓力對(duì)時(shí)間描述）？137. 上述參數(shù)是如何監(jiān)測(cè)的（如未監(jiān)測(cè)，應(yīng)說(shuō)明）：？（如，空氣質(zhì)量，水質(zhì)，預(yù)警值，等）。（高壓滅菌器）的制造商。：如果所檢查的企業(yè)是一家合同滅菌商，選擇一種原料藥/容器－封口系統(tǒng)并跟蹤一個(gè)完整的滅菌過(guò)程。如果該企業(yè)沒(méi)有對(duì)特別參數(shù)進(jìn)行記錄，或不愿意出示，應(yīng)記錄由此可能產(chǎn)生的影響。118. 這些產(chǎn)品用到制瓶（制袋）、裝填，封口聯(lián)動(dòng)機(jī)器了嗎？？？（如有，描述該企業(yè)無(wú)菌工藝生產(chǎn)這些產(chǎn)品的理由）。，動(dòng)作值和拒絕水平是多少？113簡(jiǎn)要描述當(dāng)其中一種水平超標(biāo)時(shí)該企業(yè)的處理方法（如可能應(yīng)附上SOP）？，報(bào)告該機(jī)構(gòu)的名稱與地址。報(bào)告所檢查的數(shù)量；通過(guò)的數(shù)量；失敗的數(shù)量。a微粒。？98. 如果使用的是腐蝕性清洗劑，是什么清洗劑？？。？，是否合格？（如果不合格，描述差距及該企業(yè)的反應(yīng)）。89. 什么樣的水可用于：b. 非產(chǎn)品接觸面？，簡(jiǎn)要描述生產(chǎn)，輸送和儲(chǔ)存系統(tǒng)和溫度。、滅菌的？73. 凍干產(chǎn)品的無(wú)菌處理過(guò)程是否經(jīng)過(guò)下列驗(yàn)證：(a)培養(yǎng)基灌裝研究(b)其它（予以描述），所進(jìn)行的灌裝是否專門為評(píng)估該凍干工藝而做，還是作為無(wú)菌灌裝工藝的一部分？（允許的污染比例）？如果不是，使用了什么標(biāo)準(zhǔn)？？，凍干腔室拉到多高的真空？？？？。？，是在真空條件下？如果不在真空條件下，使用何種氣體及該氣體經(jīng)過(guò)滅菌嗎？，描述在該階段如何保護(hù)已凍干的產(chǎn)品免受污染。；用什么氣體排除真空及其是否是無(wú)菌的；和溫度控制系統(tǒng)。62. 如果凍干是由一家外部企業(yè)完成的，報(bào)告該企業(yè)的名稱和地址。？做到什么水平（種，屬）？，酵母菌，通過(guò)增菌研究能夠檢測(cè)到細(xì)菌嗎？是否進(jìn)行厭氣菌監(jiān)測(cè)？？46對(duì)抗生素或其它抗菌藥/細(xì)菌抑制劑使用滅活劑嗎（如，青霉素酶）？該企業(yè)能表明它們有效嗎？（能拿到記錄嗎？計(jì)算正確嗎？）47. 培養(yǎng)時(shí)間多長(zhǎng)，培養(yǎng)溫度多少？？49. 使用什么樣的取樣裝置？空氣取樣量多少？50. 每個(gè)位置取多少樣？對(duì)結(jié)果進(jìn)行平均嗎？？，環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果合格嗎？（描述所有偏差和企業(yè)的反應(yīng)）。（STA，離心取樣器，等），而不會(huì)有諸如因微生物或培養(yǎng)基受到碰撞或干燥而對(duì)其存活性造成有害影響嗎？。？21. 這些程序在所抽查的藥品的評(píng)估中得到了執(zhí)行了嗎？22. 該企業(yè)制定了什么樣的程序針對(duì)批生產(chǎn)記錄中出現(xiàn)無(wú)法解釋的偏差，或批失敗或其任何一種原料不符合指標(biāo)進(jìn)行調(diào)查？23. 在所抽查的藥品出現(xiàn)批偏差/失敗時(shí)這些程序得到了完全和徹底執(zhí)行了嗎？24. 該企業(yè)是否有書(shū)面的控制機(jī)制，包括變更控制程序，來(lái)確保認(rèn)所生產(chǎn)的藥品符合既定的標(biāo)準(zhǔn)？？26. 是否符合所有的指標(biāo)？（產(chǎn)品暴露和灌裝區(qū)域）輸送的空氣經(jīng)過(guò)HEPA過(guò)濾器過(guò)濾并保持正壓?jiǎn)?？？速度是多少？是否測(cè)定關(guān)鍵區(qū)域或過(guò)濾器表面風(fēng)速？（非無(wú)菌藥品，過(guò)程物料，和容器/封口材料的準(zhǔn)備區(qū)域）？：？32. 測(cè)定HEPA過(guò)濾器效果嗎？33. 多長(zhǎng)時(shí)間測(cè)定一次HEPA過(guò)濾器的完整性？用什么方法測(cè)試？？？該程序描述了取樣位置，與工作性質(zhì)的關(guān)系，取樣頻率及科學(xué)合理的取樣計(jì)劃嗎？描述制定取樣程序的基礎(chǔ)。？？14. 該企業(yè)是否有供應(yīng)商審計(jì)SOP？(a)原料(b)容器(c)封口材料，和(d)標(biāo)簽供應(yīng)商進(jìn)行了審計(jì)？報(bào)告最后審計(jì)日期。形狀，大小和格式相似的標(biāo)簽？（條形碼，機(jī)器視覺(jué)系統(tǒng)等）？予以描述。？？4. 該企業(yè)是否有適當(dāng)?shù)臅?shū)面控制程序描述標(biāo)簽及包裝材料的接收，儲(chǔ)存，取樣，發(fā)放及其物料平衡。為便于參照現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告中敘述的內(nèi)容各問(wèn)題均進(jìn)行了編號(hào)。并將與現(xiàn)場(chǎng)檢查辦公室，ORA和總部相關(guān)部門共享評(píng)價(jià)結(jié)果。10. 沒(méi)有能確定在使用期限內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定的任何資料。8. 沒(méi)有保持適當(dāng)?shù)挠涗?，包括：o生產(chǎn)日期；o生產(chǎn)的數(shù)量；o 批號(hào)；o 測(cè)試結(jié)果與日期；o貼簽記錄和所使用的標(biāo)簽樣張；o負(fù)責(zé)完成關(guān)鍵步驟人員的簽名包括：(1) 確決定產(chǎn)出量；(2) 檢查貼簽后的容器以保證貼簽正確；(3) 檢測(cè)以決定是否符合指標(biāo)；(4)混合，如需要；(5) 確認(rèn)按照既定的生產(chǎn)方法生產(chǎn)；(6) 評(píng)審生產(chǎn)和檢測(cè)記錄并批準(zhǔn)產(chǎn)品放行銷售。6. 不能保證每批都具有均一的特性和均勻的質(zhì)量。，諸如NDA，USP,，客戶的指標(biāo)，和標(biāo)稱的指標(biāo)。*下面列舉了中心認(rèn)為應(yīng)采取法律和/或行政行動(dòng)的例子。注：假如對(duì)CGMP缺陷已做了詳細(xì)的記錄的話，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實(shí)物并不阻礙采取執(zhí)法和/或行政行動(dòng)。當(dāng)決定采取何種類型行動(dòng)時(shí)，起初的決定應(yīng)以問(wèn)題的嚴(yán)重性和能最有效的保護(hù)消費(fèi)者為基礎(chǔ)（如，當(dāng)發(fā)現(xiàn)注射劑非無(wú)菌時(shí)，可選擇強(qiáng)制令/召回等行動(dòng)）。現(xiàn)場(chǎng)檢查辦公室應(yīng)確定該時(shí)間表的時(shí)間安排是否合理并監(jiān)督整個(gè)進(jìn)程。然而，這并