【正文】 Food and Drug AdministrationCompliance Program Guidance ManualFDA檢查員指導手冊： 56002F Active Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality Assurance)56002F原料藥生產(chǎn)檢查（藥品質(zhì)量保證）目 錄現(xiàn)場檢查報告要求 …………………………………………………55第I部分背景 …………………………………………………………………56第II部分實施 …………………………………………………………………57第III部分檢查 。）；？？（如果有，予以說明），報告該機構的名稱和地址。（hrs.）？有這方面的時間規(guī)定嗎？如果超過了怎么辦？15. 平均每月滅菌柜次是多少？？（放行，改變標簽，再滅菌，銷毀，等）？：，櫥柜等的類型（如果儲存在冷庫和冰箱內(nèi)，說明是否不會凍結）；；（如知道）；。（說明所使用的培養(yǎng)基，最佳和實際培養(yǎng)時間和溫度。報告在該企業(yè)能否獲得源代碼文件.每種生物指示劑和/或產(chǎn)品單獨一頁（如，接種后的載體，接種后的產(chǎn)品，接種后的模擬產(chǎn)品等）？（報告品牌和制造商）或是企業(yè)自己制備的？（說明微生物的來源，描述傳代、儲存和制備方法。結果合格嗎？如不合格，對于下列方面該企業(yè)采取了什么措施：(a)環(huán)境指標(b)在環(huán)境測試結果不合格期間生產(chǎn)的產(chǎn)品？，測量，監(jiān)測儀器（溫度計，熱電偶系統(tǒng)，壓力表，pH計等。如何確定屬于“假陽性”的？如果不能將無菌失敗的原因確定為由生產(chǎn)環(huán)境或實驗室錯誤引起，在放行該有疑問的批產(chǎn)品方面該企業(yè)做出了什么樣的決定？（附上復測記錄）282無菌灌裝產(chǎn)品與最終滅菌的產(chǎn)品的“假陽性”比例相近嗎？如果無菌灌裝的假陽性比例明顯高于最終滅菌產(chǎn)品的比例，而且他們都是采用類似的無菌測試方法，那么該比例說明是真的污染而不是“假陽性”，此時就應對無菌工藝進行深入檢查。？最近一次審核時間是？，負責無菌測試人員是什么資格？、效價，熱原，不溶性微粒檢測，和其它測試的適宜的書面程序嗎？：所有要求的測試都正確地進行了嗎，測試結果合格嗎？，或前六個月的，以時間長的為準。結果合格嗎？ ，該企業(yè)的有關指標和程序有無變動？254. 對每一班均進行了培養(yǎng)基灌裝嗎？255. 所有人員均參與了培養(yǎng)基灌裝計劃嗎？？257. 如果在實際生產(chǎn)中使用了終端過濾器，在培養(yǎng)基灌裝中使用了嗎？？？？（如果是，請解釋原因）？？（灌裝前/后，培養(yǎng)以后等）？ I或其它來源（如是其它來源，予以描述，包括所使用的微生物類型）。？，簡要描述其方法（包括頻次，是否作為獨立批或混入產(chǎn)品批內(nèi)；通常分裝的容器數(shù)量，允許的污染比例，等）。II）.無菌灌裝，包括在實際生產(chǎn)過程中對關鍵區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測（如，如何保持100級潔凈度，取樣點在什么位置；對原料測試了微生物負荷了嗎？）246. 檢查幾個有代表性生產(chǎn)月份的監(jiān)測數(shù)據(jù)，包括所抽取批次產(chǎn)品生產(chǎn)階段。242該測試的條件盡可能復制實際使用條件嗎？，該企業(yè)將該驗證發(fā)現(xiàn)延伸至有著相似的性質(zhì)和工藝條件的相關產(chǎn)品嗎？如果是，是否將這種延伸的理由文件化？？：i. 流速，壓力，體積；，包括pH,離子的濃度，表面張力。？？？？？？？？概述測試程序（或附上文件）？滅菌工藝經(jīng)過驗證嗎？（附上SOP）？這種方法經(jīng)過驗證嗎？（附上SOP）？其更換頻次經(jīng)過驗證嗎？濾器驗證？（如果該試驗是由外面單位進行的，報告其名稱和地址）。結果合格嗎？檢查了多少批分裝的結果？，該企業(yè)的有關指標和程序怎么樣？輔料分裝？？？如果不是，且允許的輔料分裝的預警值及動作水平較高，確定其理由。監(jiān)測結果合格嗎？如果不合格，該企業(yè)作出了什么反應？檢查了幾個月的數(shù)據(jù)？？粉針分裝驗證？221. 粉針分裝程序有無通過用培養(yǎng)基灌裝方法，輔料分裝方法，或其它方法（描述）進行驗證？（包括頻次，是否作為獨立批或混入產(chǎn)品批內(nèi)；通常分裝的容器數(shù)量等）。？如果不是，確定可能受到該企業(yè)生產(chǎn)的其它藥品交叉污染的可能性。：用實際物料或用與實際物料密度相近的模擬料對輻射室內(nèi)物料內(nèi)部的劑量分布進行測試了嗎，？對有不同輸送路徑的輻射室，必須對每種輸送路徑制作物料內(nèi)劑量分布圖。進行任何劑量設定必須將待滅菌物料的數(shù)量和自然生物負荷的抵抗力考慮進去）。202. 企業(yè)對下列指標的參數(shù)和實際測定的水平是多少：(1) 分批，報告時間(2) 按連續(xù)性流程，報告?zhèn)鬏斞b置速度(Mrad/hr.)(Mrad)可接受的最大劑量可接受的最小劑量？204. 該企業(yè)多長時間繪制一次該滅菌室的計量分布圖？205. 對上述參數(shù)是如何監(jiān)測的（當未監(jiān)測時應說明）？206. 在日常進行滅菌時使用放射量計和/或生物指示劑嗎？它們是用來確定一次滅菌能否放行的嗎？如果是，附上放行參數(shù)。（如， NIST起始對照源的可追溯性，等）。：(1)空載室內(nèi)溫度分布研究(a)研究的次數(shù)(b)所使用的探頭數(shù)量及其位置(c)報告企業(yè)允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差(2)空載室內(nèi)環(huán)氧乙烷濃度分布研究(a)研究的次數(shù)(b)所使用的探頭數(shù)量及其位置(c)報告企業(yè)允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差(3)空載室內(nèi)相對濕度測量研究(a)研究的次數(shù)(b)所使用的探頭數(shù)量及其位置(c)報告企業(yè)允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差(4)所進行的熱/ 環(huán)氧乙烷穿透研究(a)對每種裝載形式均進行了研究(b)每種裝載形式運轉的次數(shù)(c)每一種裝載結構均進行了“冷點”測試(5)使用的是什么類型的溫度/ 環(huán)氧乙烷/相對濕度測量系統(tǒng)？(6)該儀器按照既定的計劃校正了嗎，當需要是能追溯至NIST 標準嗎？(7)在進行每次研究前后測量系統(tǒng)均經(jīng)過校正嗎？(8)如果在驗證中使用了生物指示劑：(a)指示劑的類型(b)指示劑來源(c)所用的微生物種類(1)濃度(2) D值(d)其放置是否以熱/環(huán)氧乙烷穿透研究數(shù)據(jù)為基礎？(9)生物指示劑是以“終點”還是“數(shù)量減少”方式使用的？(10)如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽性（這是不希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應？(11)如果不是使用生物指示劑來測定滅菌效果，采用了什么方法？，用輻射法滅菌的是設備、容器、封口材料或其它物料？。(ppm)，乙二醇乙醚濃度(ppm)，氯乙醇濃度(ppm)分別是多少？？（當拿不到時應說明），報告該機構的名稱和地址。殘留程度（說明時間，溫度等）（如，存放在強制通風區(qū)域，存放在倉儲區(qū)等）。？說明濃度。（如，滅菌室內(nèi)壓力，環(huán)氧乙烷濃度分析，環(huán)氧乙烷總量測定，等）。？174. 環(huán)氧乙烷與載氣的比例是多少（％）（如，12% 環(huán)氧乙烷/88%氟利昂；10% 環(huán)氧乙烷/90% CO，等）？（說明哪一種）？，經(jīng)過環(huán)氧乙烷滅菌的是設備、容器、封口材料還是其它。？這些變更是否經(jīng)過評估以確定是否需要再驗證？，報告其名稱和地址。？這些改變有無經(jīng)過評估以確定再驗證的需求？：(a)設備安裝確認；(b)設備運行確認；(c) 帶產(chǎn)品的性能確認；(d)什么情況下需要進行再驗證和具體執(zhí)行程序。，報告下列內(nèi)容：；（內(nèi)部體積）；；147. 該滅菌器是裝備有風扇還是僅靠對流進行熱分布？？？？151. 使用的是什么類型的監(jiān)測和控制傳感器（如，玻璃水銀溫度計，熱電偶，RTD，壓力表）？多長時間校正一次？（將主工藝記錄/SOP中的參數(shù)與所抽取的產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄進行比較）？？？（如未監(jiān)測，予以說明）156. 報告其它參數(shù)（如，空氣質(zhì)量，報警值，等）。：(1)空載熱分布研究；(a)運轉次數(shù)；(b)是否確定冷點；(c)報告該企業(yè)允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差；(2) 所進行的熱穿透研究；(a)對每一種裝載形式/對使用的每一種體積的容器都進行了驗證？(b)每一種形式的運轉次數(shù)？(c)每一種形式均測定了冷點了嗎？(3)使用的是那種溫度測量系統(tǒng)？其對每一個熱電偶均打印出獨立的讀數(shù)嗎？(4)使用的是什么類型的熱電偶？在每次運轉前后均校正了嗎？(5)校正時用了冰點參照標準了嗎？(6) 高溫對照標準是否均有NBS可追溯性嗎？(7)如果在驗證時使用了生物指示劑：(a)指示劑類型；(b)指示劑來源；(c)是哪種微生物？(1)濃度是多少？(2) D值是多少？(d) 生物指示劑是以“終點”還是“數(shù)量減少”方式使用的？(1)如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽性（這是不希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應？現(xiàn)場檢查報告應包括記錄和反應。：（psi）（按壓力對時間描述）？137. 上述參數(shù)是如何監(jiān)測的（如未監(jiān)測，應說明）：？（如，空氣質(zhì)量，水質(zhì)，預警值，等）。（高壓滅菌器）的制造商。：如果所檢查的企業(yè)是一家合同滅菌商，選擇一種原料藥/容器－封口系統(tǒng)并跟蹤一個完整的滅菌過程。如果該企業(yè)沒有對特別參數(shù)進行記錄，或不愿意出示，應記錄由此可能產(chǎn)生的影響。118. 這些產(chǎn)品用到制瓶（制袋）、裝填，封口聯(lián)動機器了嗎？？？（如有，描述該企業(yè)無菌工藝生產(chǎn)這些產(chǎn)品的理由）。，動作值和拒絕水平是多少？113簡要描述當其中一種水平超標時該企業(yè)的處理方法（如可能應附上SOP）？，報告該機構的名稱與地址。報告所檢查的數(shù)量；通過的數(shù)量；失敗的數(shù)量。a微粒。？98. 如果使用的是腐蝕性清洗劑，是什么清洗劑？？。？，是否合格？（如果不合格，描述差距及該企業(yè)的反應）。89. 什么樣的水可用于：b. 非產(chǎn)品接觸面？，簡要描述生產(chǎn)，輸送和儲存系統(tǒng)和溫度。、滅菌的？73. 凍干產(chǎn)品的無菌處理過程是否經(jīng)過下列驗證：(a)培養(yǎng)基灌裝研究(b)其它（予以描述），所進行的灌裝是否專門為評估該凍干工藝而做，還是作為無菌灌裝工藝的一部分？（允許的污染比例）？如果不是，使用了什么標準？？，凍干腔室拉到多高的真空？？？？。？，是在真空條件下？如果不在真空條件下，使用何種氣體及該氣體經(jīng)過滅菌嗎？，描述在該階段如何保護已凍干的產(chǎn)品免受污染。；用什么氣體排除真空及其是否是無菌的；和溫度控制系統(tǒng)。62. 如果凍干是由一家外部企業(yè)完成的，報告該企業(yè)的名稱和地址。？做到什么水平（種，屬）？，酵母菌，通過增菌研究能夠檢測到細菌嗎？是否進行厭氣菌監(jiān)測？？46對抗生素或其它抗菌藥/細菌抑制劑使用滅活劑嗎（如，青霉素酶）？該企業(yè)能表明它們有效嗎？（能拿到記錄嗎？計算正確嗎？）47. 培養(yǎng)時間多長，培養(yǎng)溫度多少？？49. 使用什么樣的取樣裝置？空氣取樣量多少？50. 每個位置取多少樣？對結果進行平均嗎？？，環(huán)境監(jiān)測結果合格嗎？（描述所有偏差和企業(yè)的反應）。（STA，離心取樣器，等），而不會有諸如因微生物或培養(yǎng)基受到碰撞或干燥而對其存活性造成有害影響嗎？。？21. 這些程序在所抽查的藥品的評估中得到了執(zhí)行了嗎？22. 該企業(yè)制定了什么樣的程序針對批生產(chǎn)記錄中出現(xiàn)無法解釋的偏差，或批失敗或其任何一種原料不符合指標進行調(diào)查？23. 在所抽查的藥品出現(xiàn)批偏差/失敗時這些程序得到了完全和徹底執(zhí)行了嗎？24. 該企業(yè)是否有書面的控制機制，包括變更控制程序，來確保認所生產(chǎn)的藥品符合既定的標準？？26. 是否符合所有的指標？（產(chǎn)品暴露和灌裝區(qū)域）輸送的空氣經(jīng)過HEPA過濾器過濾并保持正壓嗎？？速度是多少？是否測定關鍵區(qū)域或過濾器表面風速？（非無菌藥品，過程物料，和容器/封口材料的準備區(qū)域）？：？32. 測定HEPA過濾器效果嗎？33. 多長時間測定一次HEPA過濾器的完整性？用什么方法測試？？？該程序描述了取樣位置，與工作性質(zhì)的關系，取樣頻率及科學合理的取樣計劃嗎？描述制定取樣程序的基礎。？？14. 該企業(yè)是否有供應商審計SOP？(a)原料(b)容器(c)封口材料，和(d)標簽供應商進行了審計？報告最后審計日期。形狀，大小和格式相似的標簽？（條形碼，機器視覺系統(tǒng)等）？予以描述。？？4. 該企業(yè)是否有適當?shù)臅婵刂瞥绦蛎枋鰳撕灱鞍b材料的接收，儲存，取樣，發(fā)放及其物料平衡。為便于參照現(xiàn)場檢查報告中敘述的內(nèi)容各問題均進行了編號。并將與現(xiàn)場檢查辦公室，ORA和總部相關部門共享評價結果。10. 沒有能確定在使用期限內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定的任何資料。8. 沒有保持適當?shù)挠涗?，包括：o生產(chǎn)日期；o生產(chǎn)的數(shù)量；o 批號；o 測試結果與日期；o貼簽記錄和所使用的標簽樣張；o負責完成關鍵步驟人員的簽名包括：(1) 確決定產(chǎn)出量；(2) 檢查貼簽后的容器以保證貼簽正確；(3) 檢測以決定是否符合指標；(4)混合，如需要；(5) 確認按照既定的生產(chǎn)方法生產(chǎn)；(6) 評審生產(chǎn)和檢測記錄并批準產(chǎn)品放行銷售。6. 不能保證每批都具有均一的特性和均勻的質(zhì)量。，諸如NDA，USP,，客戶的指標，和標稱的指標。*下面列舉了中心認為應采取法律和/或行政行動的例子。注：假如對CGMP缺陷已做了詳細的記錄的話，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實物并不阻礙采取執(zhí)法和/或行政行動。當決定采取何種類型行動時，起初的決定應以問題的嚴重性和能最有效的保護消費者為基礎（如，當發(fā)現(xiàn)注射劑非無菌時，可選擇強制令/召回等行動）?，F(xiàn)場檢查辦公室應確定該時間表的時間安排是否合理并監(jiān)督整個進程。然而，這并