【正文】 Food and Drug AdministrationCompliance Program Guidance ManualFDA檢查員指導手冊： 56002F Active Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality Assurance)56002F原料藥生產檢查（藥品質量保證）目 錄現(xiàn)場檢查報告要求 …………………………………………………55第I部分背景 …………………………………………………………………56第II部分實施 …………………………………………………………………57第III部分檢查 …………………。）；？？（如果有，予以說明），報告該機構的名稱和地址。（hrs.）？有這方面的時間規(guī)定嗎？如果超過了怎么辦？15. 平均每月滅菌柜次是多少？？（放行，改變標簽，再滅菌，銷毀，等）？：，櫥柜等的類型（如果儲存在冷庫和冰箱內，說明是否不會凍結）；；（如知道）；。（說明所使用的培養(yǎng)基，最佳和實際培養(yǎng)時間和溫度。報告在該企業(yè)能否獲得源代碼文件.每種生物指示劑和/或產品單獨一頁（如，接種后的載體，接種后的產品，接種后的模擬產品等）？（報告品牌和制造商）或是企業(yè)自己制備的？（說明微生物的來源，描述傳代、儲存和制備方法。結果合格嗎？如不合格，對于下列方面該企業(yè)采取了什么措施：(a)環(huán)境指標(b)在環(huán)境測試結果不合格期間生產的產品？，測量，監(jiān)測儀器（溫度計，熱電偶系統(tǒng)，壓力表，pH計等。如何確定屬于“假陽性”的？如果不能將無菌失敗的原因確定為由生產環(huán)境或實驗室錯誤引起，在放行該有疑問的批產品方面該企業(yè)做出了什么樣的決定？（附上復測記錄）282無菌灌裝產品與最終滅菌的產品的“假陽性”比例相近嗎？如果無菌灌裝的假陽性比例明顯高于最終滅菌產品的比例，而且他們都是采用類似的無菌測試方法，那么該比例說明是真的污染而不是“假陽性”，此時就應對無菌工藝進行深入檢查。？最近一次審核時間是？，負責無菌測試人員是什么資格？、效價，熱原，不溶性微粒檢測，和其它測試的適宜的書面程序嗎？：所有要求的測試都正確地進行了嗎，測試結果合格嗎？，或前六個月的，以時間長的為準。結果合格嗎？ ，該企業(yè)的有關指標和程序有無變動？254. 對每一班均進行了培養(yǎng)基灌裝嗎？255. 所有人員均參與了培養(yǎng)基灌裝計劃嗎？？257. 如果在實際生產中使用了終端過濾器，在培養(yǎng)基灌裝中使用了嗎？？？？（如果是，請解釋原因）？？（灌裝前/后，培養(yǎng)以后等）？ I或其它來源（如是其它來源，予以描述，包括所使用的微生物類型）。？，簡要描述其方法（包括頻次，是否作為獨立批或混入產品批內；通常分裝的容器數量，允許的污染比例，等）。II）.無菌灌裝，包括在實際生產過程中對關鍵區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測（如，如何保持100級潔凈度，取樣點在什么位置；對原料測試了微生物負荷了嗎？）246. 檢查幾個有代表性生產月份的監(jiān)測數據，包括所抽取批次產品生產階段。242該測試的條件盡可能復制實際使用條件嗎？，該企業(yè)將該驗證發(fā)現(xiàn)延伸至有著相似的性質和工藝條件的相關產品嗎？如果是，是否將這種延伸的理由文件化？？：i. 流速，壓力，體積；，包括pH,離子的濃度，表面張力。？？？？？？？？概述測試程序（或附上文件）？滅菌工藝經過驗證嗎？（附上SOP）？這種方法經過驗證嗎？（附上SOP）？其更換頻次經過驗證嗎？濾器驗證？（如果該試驗是由外面單位進行的，報告其名稱和地址）。結果合格嗎？檢查了多少批分裝的結果？，該企業(yè)的有關指標和程序怎么樣？輔料分裝？？？如果不是，且允許的輔料分裝的預警值及動作水平較高，確定其理由。監(jiān)測結果合格嗎？如果不合格，該企業(yè)作出了什么反應？檢查了幾個月的數據？？粉針分裝驗證？221. 粉針分裝程序有無通過用培養(yǎng)基灌裝方法，輔料分裝方法，或其它方法（描述）進行驗證？（包括頻次，是否作為獨立批或混入產品批內；通常分裝的容器數量等）。？如果不是，確定可能受到該企業(yè)生產的其它藥品交叉污染的可能性。：用實際物料或用與實際物料密度相近的模擬料對輻射室內物料內部的劑量分布進行測試了嗎，？對有不同輸送路徑的輻射室，必須對每種輸送路徑制作物料內劑量分布圖。進行任何劑量設定必須將待滅菌物料的數量和自然生物負荷的抵抗力考慮進去）。202. 企業(yè)對下列指標的參數和實際測定的水平是多少：(1) 分批，報告時間(2) 按連續(xù)性流程，報告?zhèn)鬏斞b置速度(Mrad/hr.)(Mrad)可接受的最大劑量可接受的最小劑量？204. 該企業(yè)多長時間繪制一次該滅菌室的計量分布圖？205. 對上述參數是如何監(jiān)測的（當未監(jiān)測時應說明）？206. 在日常進行滅菌時使用放射量計和/或生物指示劑嗎？它們是用來確定一次滅菌能否放行的嗎？如果是，附上放行參數。（如， NIST起始對照源的可追溯性，等）。：(1)空載室內溫度分布研究(a)研究的次數(b)所使用的探頭數量及其位置(c)報告企業(yè)允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差(2)空載室內環(huán)氧乙烷濃度分布研究(a)研究的次數(b)所使用的探頭數量及其位置(c)報告企業(yè)允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差(3)空載室內相對濕度測量研究(a)研究的次數(b)所使用的探頭數量及其位置(c)報告企業(yè)允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差(4)所進行的熱/ 環(huán)氧乙烷穿透研究(a)對每種裝載形式均進行了研究(b)每種裝載形式運轉的次數(c)每一種裝載結構均進行了“冷點”測試(5)使用的是什么類型的溫度/ 環(huán)氧乙烷/相對濕度測量系統(tǒng)？(6)該儀器按照既定的計劃校正了嗎，當需要是能追溯至NIST 標準嗎？(7)在進行每次研究前后測量系統(tǒng)均經過校正嗎？(8)如果在驗證中使用了生物指示劑：(a)指示劑的類型(b)指示劑來源(c)所用的微生物種類(1)濃度(2) D值(d)其放置是否以熱/環(huán)氧乙烷穿透研究數據為基礎？(9)生物指示劑是以“終點”還是“數量減少”方式使用的？(10)如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽性（這是不希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應？(11)如果不是使用生物指示劑來測定滅菌效果，采用了什么方法？，用輻射法滅菌的是設備、容器、封口材料或其它物料？。(ppm)，乙二醇乙醚濃度(ppm)，氯乙醇濃度(ppm)分別是多少？？（當拿不到時應說明），報告該機構的名稱和地址。殘留程度（說明時間，溫度等）（如，存放在強制通風區(qū)域，存放在倉儲區(qū)等）。？說明濃度。（如，滅菌室內壓力，環(huán)氧乙烷濃度分析，環(huán)氧乙烷總量測定，等）。？174. 環(huán)氧乙烷與載氣的比例是多少（％）（如，12% 環(huán)氧乙烷/88%氟利昂；10% 環(huán)氧乙烷/90% CO，等）？（說明哪一種）？，經過環(huán)氧乙烷滅菌的是設備、容器、封口材料還是其它。？這些變更是否經過評估以確定是否需要再驗證？，報告其名稱和地址。？這些改變有無經過評估以確定再驗證的需求？：(a)設備安裝確認；(b)設備運行確認；(c) 帶產品的性能確認；(d)什么情況下需要進行再驗證和具體執(zhí)行程序。，報告下列內容：；（內部體積）；；147. 該滅菌器是裝備有風扇還是僅靠對流進行熱分布？？？？151. 使用的是什么類型的監(jiān)測和控制傳感器（如，玻璃水銀溫度計，熱電偶，RTD，壓力表）？多長時間校正一次？（將主工藝記錄/SOP中的參數與所抽取的產品的生產記錄進行比較）？？？（如未監(jiān)測，予以說明）156. 報告其它參數（如，空氣質量，報警值，等）。：(1)空載熱分布研究；(a)運轉次數；(b)是否確定冷點；(c)報告該企業(yè)允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差；(2) 所進行的熱穿透研究；(a)對每一種裝載形式/對使用的每一種體積的容器都進行了驗證？(b)每一種形式的運轉次數？(c)每一種形式均測定了冷點了嗎？(3)使用的是那種溫度測量系統(tǒng)？其對每一個熱電偶均打印出獨立的讀數嗎？(4)使用的是什么類型的熱電偶？在每次運轉前后均校正了嗎？(5)校正時用了冰點參照標準了嗎？(6) 高溫對照標準是否均有NBS可追溯性嗎？(7)如果在驗證時使用了生物指示劑：(a)指示劑類型；(b)指示劑來源；(c)是哪種微生物？(1)濃度是多少？(2) D值是多少？(d) 生物指示劑是以“終點”還是“數量減少”方式使用的？(1)如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽性（這是不希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應？現(xiàn)場檢查報告應包括記錄和反應。：（psi）（按壓力對時間描述）？137. 上述參數是如何監(jiān)測的（如未監(jiān)測，應說明）：？（如，空氣質量，水質，預警值，等）。（高壓滅菌器）的制造商。：如果所檢查的企業(yè)是一家合同滅菌商，選擇一種原料藥/容器－封口系統(tǒng)并跟蹤一個完整的滅菌過程。如果該企業(yè)沒有對特別參數進行記錄，或不愿意出示，應記錄由此可能產生的影響。118. 這些產品用到制瓶（制袋）、裝填，封口聯(lián)動機器了嗎？？？（如有，描述該企業(yè)無菌工藝生產這些產品的理由）。，動作值和拒絕水平是多少？113簡要描述當其中一種水平超標時該企業(yè)的處理方法（如可能應附上SOP）？，報告該機構的名稱與地址。報告所檢查的數量；通過的數量；失敗的數量。a微粒。？98. 如果使用的是腐蝕性清洗劑，是什么清洗劑？？。？，是否合格？（如果不合格，描述差距及該企業(yè)的反應）。89. 什么樣的水可用于：b. 非產品接觸面？，簡要描述生產，輸送和儲存系統(tǒng)和溫度。、滅菌的？73. 凍干產品的無菌處理過程是否經過下列驗證：(a)培養(yǎng)基灌裝研究(b)其它（予以描述），所進行的灌裝是否專門為評估該凍干工藝而做，還是作為無菌灌裝工藝的一部分？（允許的污染比例）？如果不是，使用了什么標準？？，凍干腔室拉到多高的真空？？？？。？，是在真空條件下？如果不在真空條件下，使用何種氣體及該氣體經過滅菌嗎？，描述在該階段如何保護已凍干的產品免受污染。；用什么氣體排除真空及其是否是無菌的；和溫度控制系統(tǒng)。62. 如果凍干是由一家外部企業(yè)完成的，報告該企業(yè)的名稱和地址。？做到什么水平（種，屬）？，酵母菌，通過增菌研究能夠檢測到細菌嗎？是否進行厭氣菌監(jiān)測？？46對抗生素或其它抗菌藥/細菌抑制劑使用滅活劑嗎（如，青霉素酶）？該企業(yè)能表明它們有效嗎？（能拿到記錄嗎？計算正確嗎？）47. 培養(yǎng)時間多長，培養(yǎng)溫度多少？？49. 使用什么樣的取樣裝置？空氣取樣量多少？50. 每個位置取多少樣？對結果進行平均嗎？？，環(huán)境監(jiān)測結果合格嗎？（描述所有偏差和企業(yè)的反應）。（STA，離心取樣器，等），而不會有諸如因微生物或培養(yǎng)基受到碰撞或干燥而對其存活性造成有害影響嗎？。？21. 這些程序在所抽查的藥品的評估中得到了執(zhí)行了嗎？22. 該企業(yè)制定了什么樣的程序針對批生產記錄中出現(xiàn)無法解釋的偏差，或批失敗或其任何一種原料不符合指標進行調查？23. 在所抽查的藥品出現(xiàn)批偏差/失敗時這些程序得到了完全和徹底執(zhí)行了嗎？24. 該企業(yè)是否有書面的控制機制，包括變更控制程序，來確保認所生產的藥品符合既定的標準？？26. 是否符合所有的指標？（產品暴露和灌裝區(qū)域）輸送的空氣經過HEPA過濾器過濾并保持正壓嗎？？速度是多少？是否測定關鍵區(qū)域或過濾器表面風速？（非無菌藥品，過程物料，和容器/封口材料的準備區(qū)域）？：？32. 測定HEPA過濾器效果嗎？33. 多長時間測定一次HEPA過濾器的完整性？用什么方法測試？？？該程序描述了取樣位置，與工作性質的關系，取樣頻率及科學合理的取樣計劃嗎？描述制定取樣程序的基礎。？？14. 該企業(yè)是否有供應商審計SOP？(a)原料(b)容器(c)封口材料，和(d)標簽供應商進行了審計？報告最后審計日期。形狀，大小和格式相似的標簽？（條形碼，機器視覺系統(tǒng)等）？予以描述。？？4. 該企業(yè)是否有適當的書面控制程序描述標簽及包裝材料的接收，儲存，取樣，發(fā)放及其物料平衡。為便于參照現(xiàn)場檢查報告中敘述的內容各問題均進行了編號。并將與現(xiàn)場檢查辦公室，ORA和總部相關部門共享評價結果。10. 沒有能確定在使用期限內質量穩(wěn)定的任何資料。8. 沒有保持適當的記錄，包括：o生產日期；o生產的數量；o 批號；o 測試結果與日期；o貼簽記錄和所使用的標簽樣張；o負責完成關鍵步驟人員的簽名包括：(1) 確決定產出量；(2) 檢查貼簽后的容器以保證貼簽正確；(3) 檢測以決定是否符合指標；(4)混合，如需要；(5) 確認按照既定的生產方法生產；(6) 評審生產和檢測記錄并批準產品放行銷售。6. 不能保證每批都具有均一的特性和均勻的質量。，諸如NDA，USP,，客戶的指標，和標稱的指標。*下面列舉了中心認為應采取法律和/或行政行動的例子。注：假如對CGMP缺陷已做了詳細的記錄的話，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實物并不阻礙采取執(zhí)法和/或行政行動。當決定采取何種類型行動時，起初的決定應以問題的嚴重性和能最有效的保護消費者為基礎（如，當發(fā)現(xiàn)注射劑非無菌時，可選擇強制令/召回等行動）?，F(xiàn)場檢查辦公室應確定該時間表的時間安排是否合理并監(jiān)督整