【正文】 ，如發(fā)現(xiàn)了熱分布或熱穿透研究不一致，該企業(yè)是如何糾正的或就這樣接受了嗎？ ，產(chǎn)品粘性等確定了延滯時(shí)間了嗎，是否分別調(diào)整了滅菌周期？ （不包括除熱原） ，報(bào)告其名稱和地址。 ？這些改變有無經(jīng)過評估以確定是否需要再驗(yàn)證？ ，包括： (1)設(shè)備的安裝確認(rèn)； (2)設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)； (3)帶產(chǎn)品的性能確認(rèn)； (4)什么情況下系統(tǒng)需要再驗(yàn)證和執(zhí)行程序。 ？ （如，蒸汽，過壓空氣，過熱水）？ ，相對腔室而言夾層保持多少壓力 /溫度？ ？ ？為防止產(chǎn)生冷凝水對過濾器殼體加熱嗎？ 130. 滅菌周期控制是手動(dòng)的還是程控的？ （如，玻璃水銀溫度計(jì)，熱電偶， RTD，壓力表）？ ？基準(zhǔn)可追溯至 NIST嗎？ 中國最大的資料庫下載 第 40 頁 總 73 頁 蒸汽噴嘴 ，對其進(jìn)行描述（此種情況應(yīng)有不止一個(gè)蒸汽進(jìn)管） 高壓滅菌器，蒸汽生產(chǎn)系統(tǒng)的能力是多少？ ？（將主工藝記錄 /SOP中的參數(shù)與所抽取產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄進(jìn)行比較）。有關(guān) FDA對合同滅菌商的責(zé)任和地位方面的政策參見達(dá)標(biāo)政策指南 。 ：如果所檢查的企業(yè)是一家合同滅菌商，選擇一種原料藥 /容器－封口系統(tǒng)并跟蹤一個(gè)完整的滅菌過程。 如果該企業(yè)沒有對特別參數(shù)進(jìn)行記錄，或不愿意出示，應(yīng)記錄由此可能產(chǎn)生的影響。 118. 這些產(chǎn)品用到制瓶（制袋）、 裝填，封口 聯(lián)動(dòng)機(jī)器了嗎？ ？ ？（如有，描述該企業(yè)無菌工藝生產(chǎn)這些產(chǎn)品的理由）。 ，動(dòng)作值和拒絕水平是多少？ 113簡要描述當(dāng)其中一種水平超標(biāo)時(shí)該企業(yè)的處理方法（如可能應(yīng)附上 SOP） ？ ，報(bào)告該機(jī)構(gòu)的名稱與地址。報(bào)告所檢查的數(shù)量；通過的數(shù)量；失敗的數(shù)量。 a微粒 。 ？ 98. 如果使用的是腐蝕性清洗劑，是什么清洗劑？ ？ 中國最大的資料庫下載 第 38 頁 總 73 頁 。 ？ ，是否合格？（如果不合格，描述差距及該企業(yè)的反應(yīng)）。 89. 什么樣的水可用于： b. 非產(chǎn)品接觸面 洗 /無菌注射用水？ ，簡要描述生產(chǎn)，輸送和儲(chǔ)存系統(tǒng)和溫度。 。 、滅菌的？ 73. 凍干產(chǎn)品的無菌處理過程是否經(jīng)過下列驗(yàn)證： (a)培養(yǎng)基灌裝研究 (b)其它（予以描述） ，所進(jìn)行的灌裝是否專門為評估該凍干工藝而做，還是作為無菌灌裝工藝的一部分？ （允許的污染比例）？如 果不是，使用了什么標(biāo)準(zhǔn)？ ？ ，凍干腔室拉到多高的真空？ 相同嗎？ ？ ？ 。 ？ ，是在真空條件下？如果不在真空條件下，使用何種氣體及該氣體經(jīng)過滅菌嗎？ ，描述在該階段如何保護(hù)已凍干的產(chǎn)品免受污染。 ；用什么氣體排除真空及其是否是無菌的；和溫度控制系統(tǒng)。 62. 如果凍干是由一家外部企業(yè)完成的，報(bào)告該企業(yè)的名稱和地址。 ？做到什么水平（種，屬）？ 中國最大的資料庫下載 第 35 頁 總 73 頁 ，酵母菌，通過增菌研究能夠檢測到細(xì)菌嗎？是否進(jìn)行厭氣菌監(jiān)測？ ？ 46對抗生素或其它抗菌 藥 /細(xì)菌抑制劑使用滅活劑嗎（如，青霉素酶）？該企業(yè)能表明它們有效嗎？（能拿到記錄嗎？計(jì)算正確嗎？） 47. 培養(yǎng)時(shí)間多長，培養(yǎng)溫度多少？ ？ 49. 使用什么樣的取樣裝置？空氣取樣量多少？ 50. 每個(gè)位置取多少樣？對結(jié)果進(jìn)行平均嗎？ ？ ，環(huán)境監(jiān)測結(jié)果合格嗎？（描述所有偏差和企業(yè)的反應(yīng)）。 類型（ STA，離心取樣器，等） ，而不會(huì)有諸如因微生物或培養(yǎng)基受到碰撞或干燥而對其存活性造成有害影響嗎？ 。 程序嗎？ 21. 這些程序在所抽查的藥品的評估中得到了執(zhí)行了嗎？ 22. 該企業(yè)制定了什么樣的程序針對批生產(chǎn)記錄中出現(xiàn)無法解釋的偏差，或批失敗或其任何一種原料不符合指標(biāo)進(jìn)行調(diào)查？ 23. 在所抽查的藥品出現(xiàn)批偏差 /失敗時(shí)這些程序得到了完全和徹底執(zhí)行了嗎？ 24. 該企業(yè)是否有書面的控制機(jī)制，包括變更控制程序，來確保認(rèn)所生產(chǎn)的藥品符合既定的標(biāo)準(zhǔn)？ ？ 26. 是否符合所 有的指標(biāo)？ 中國最大的資料庫下載 第 34 頁 總 73 頁 （產(chǎn)品暴露和灌裝區(qū)域）輸送的空氣經(jīng)過 HEPA過濾器過濾并保持正壓嗎？ ？速度是多少？是否測定關(guān)鍵區(qū)域或過濾器表面風(fēng)速？ （非無菌藥品，過程物料，和容器 /封口材料的準(zhǔn)備區(qū)域）？ ： 209d或其它為基礎(chǔ)？ 32. 測定 HEPA過濾器效果嗎？ 33. 多長時(shí)間測定 一次 HEPA過濾器的完整性？用什么方法測試？ HEPA過濾器的空氣流速？ ？該程序描述了取樣位置，與工作性質(zhì)的關(guān)系，取樣頻率及科學(xué)合理的取樣計(jì)劃嗎？描述制定取樣程序的基礎(chǔ)。 ？ ？ 14. 該企業(yè)是否有供應(yīng)商審計(jì) SOP？ (a)原料 (b)容器 (c)封口材料，和 (d)標(biāo)簽供應(yīng)商進(jìn)行了審計(jì)？報(bào)告最后審計(jì)日期。形狀，大小和格式相似的標(biāo)簽？ （條形碼，機(jī)器視覺系統(tǒng)等）？予以描述。 中國最大的資料庫下載 第 33 頁 總 73 頁 ？ ？ 4. 該企業(yè)是否有適當(dāng)?shù)臅婵刂瞥绦蛎枋鰳?biāo)簽及包裝材料的接收，儲(chǔ)存，取樣，發(fā)放及其物料平衡。 為便于參照現(xiàn)場檢查報(bào)告中敘述的內(nèi)容各問題均進(jìn)行了編號。并將與現(xiàn)場檢查辦公室， ORA和總部相關(guān)部門共享評價(jià)結(jié)果。 10. 沒有能確定在使用期限內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定的任何資料。 8. 沒有保持適當(dāng)?shù)挠涗?，包括? o生產(chǎn)日期； o生產(chǎn)的數(shù)量； o 批號； o 測試結(jié)果與日期； o貼簽記錄和所使用的標(biāo)簽樣張； o負(fù)責(zé)完成關(guān)鍵步驟人員的簽名包括： (1) 確決定產(chǎn)出量； (2) 檢查貼簽后的容器以保證貼簽正確； (3) 檢測以決定是否符合指標(biāo)； (4)混合，如需要； (5) 確認(rèn)按照既定的 生產(chǎn)方法生產(chǎn)； (6) 評審生產(chǎn)和檢測記錄并批準(zhǔn)產(chǎn)品放行銷售。 6. 不能保證每批都具有均一的特性和均勻的質(zhì)量。 。 ，諸如 NDA， USP,，客戶的指標(biāo)，和標(biāo)稱的指標(biāo)。 *下面列舉了中心認(rèn)為應(yīng)采取法律和 /或行政行動(dòng)的例子。 注： 假如對 CGMP缺陷已做了詳細(xì)的記錄的話，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實(shí)物并不阻礙采取執(zhí)法和 /或行政行 動(dòng)。當(dāng)決定采取何種類型行動(dòng)時(shí)，起初的決定應(yīng)以問題的嚴(yán)重性和能最有效的保護(hù)消費(fèi)者為基礎(chǔ)（如，當(dāng)發(fā)現(xiàn)注射劑非無菌時(shí)，可選擇強(qiáng)制令 /召回等行動(dòng)）?，F(xiàn)場檢查辦公室應(yīng)確定該時(shí)間表的時(shí)間安排是否合理并監(jiān)督整個(gè)進(jìn)程。然而，這并不意味者對這種情況不會(huì)采取法律行動(dòng)。 第五部分－法律 /行政策略 在決定是否需要采取法律 /行政行動(dòng)時(shí)（如；不批準(zhǔn) NDA/ANDA），應(yīng)考慮該藥品的治療重要性和違背 GMP對該藥品潛在的不利影響。 菌測試方法應(yīng)基于 USP和無菌分析手冊。光譜法，首選如質(zhì)譜（ MS,） 核 中國最大的資料庫下載 第 31 頁 總 73 頁 磁共振（ NMR） , 紫外可見（ Uv－ visible），或紅外（ infrared）。核查性分析應(yīng)采用法定的方法，或當(dāng)沒有現(xiàn)存的法定方法時(shí)，可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的其它方法。 作為對疑問的響應(yīng)應(yīng)該附上標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或其它文件，倘若在所有隨后的敘述里能夠?qū)憫?yīng)或缺陷進(jìn)行清晰的描述的話，應(yīng)清晰地表明該缺陷是可以接受的，如果發(fā)現(xiàn)有潛在的嚴(yán)重危害到人體健康的問題應(yīng)立即通知部門主管。 報(bào)告 檢查員應(yīng)使用 IOM的 590， 591，和 592部分作為編寫檢查發(fā)現(xiàn)報(bào)告的指南。 樣本大小 要獲得用于內(nèi)毒素或無菌評估用的樣本大小方面的指導(dǎo)，參考相應(yīng)的藥品監(jiān)督要求。 中國最大的資料庫下載 第 30 頁 總 73 頁 如果所估計(jì)的微生物污染水平較低可疑不抽取物理樣本。 如果懷疑受到微生物污染，在可能時(shí)通過提取記錄和 在可能發(fā)生污染的部位，如注射用水系統(tǒng)，以無菌方式采集物理樣品，證實(shí)可能導(dǎo)致產(chǎn)品微生物污染的條件。 A已為滅菌工藝檢查中應(yīng)評估的資料的類型提供了參考指南。 B. 規(guī)格 ； ； ； 應(yīng)描述該企業(yè)生產(chǎn)的無菌藥品的類型； ； ； ； ； ； （應(yīng)標(biāo)示清楚）； 應(yīng)注明這些藥品是否是凍干的。 －水系統(tǒng) －空氣處理系統(tǒng) 中國最大的資料庫下載 第 29 頁 總 73 頁 －環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng) －對來料的處理 －包裝與貼簽 －實(shí)驗(yàn)室 －凍干（如適用） ；如果該企業(yè)使用多種產(chǎn)品滅菌工藝，應(yīng)從每一種滅菌工藝中選擇一個(gè)具有代表性的產(chǎn)品。 檢查應(yīng)專 注于影響該企業(yè)生產(chǎn)的無菌藥品的安全性和有效性方面的主要系統(tǒng)。然而，這種深入檢查也可以局限于―根據(jù)檢查員的判斷――存在缺陷的那個(gè)系統(tǒng)。 當(dāng)初現(xiàn)下列情況時(shí)采用全面性檢查： (1)對某藥品生產(chǎn)企業(yè)的初次檢查； (2)在對某企業(yè)采取管制動(dòng)后的首次檢查；或 (3)在簡略性檢查中搜集的資料表明該企業(yè)的運(yùn)作在或可能在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)內(nèi)存在缺陷。 如果簡略性檢查沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的違背情況，也沒有要求采取全面檢查的其它因素，采用簡略性 檢查是適宜的。 －如果該企業(yè)在過去兩年里有不止一次因?yàn)檎`貼簽而召回產(chǎn)品。 －使用了外觀相近裁切式標(biāo)簽且最終產(chǎn)品沒有某種類型的 100％電子系統(tǒng)確認(rèn)。發(fā)現(xiàn)任何不適當(dāng)?shù)目刂凭硎緫?yīng)采取全面檢查。在對實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的簡短檢查中應(yīng)抽查一定數(shù)量的測試記錄（至少 10份）以確認(rèn)各批均經(jīng)過適宜的測試并符合相應(yīng)指標(biāo)。 在對一個(gè)企業(yè)生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查時(shí)應(yīng)包括對該企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品的具有代表性數(shù)量的主生產(chǎn)記錄和批生產(chǎn)記錄進(jìn)行審核（至少 5批）。采用這類檢查能夠節(jié)省檢查方面和事務(wù)性資源。 中國最大的資料庫下載 第 28 頁 總 73 頁 該檢查是一種為維持對企業(yè)活動(dòng)的監(jiān)督而進(jìn)行的受到較多限制的檢查。 . 如果發(fā)生了最大變更，或如果發(fā)現(xiàn)了違背的或潛在違背 cGMP的情況，應(yīng)將檢查延伸為全面檢查以提供適宜的檢查范圍。并確定顧客投訴的類型（或區(qū)域分局能夠得到的其它資料） 及企業(yè)內(nèi)部拒收記錄或重新加工批是否足以導(dǎo)致將本次檢查延伸為全面檢查，以發(fā)現(xiàn)該企業(yè)在工藝，系統(tǒng)或管理方面的缺點(diǎn)。 . 需要有新的專門技術(shù)，重要的新設(shè)備，或新設(shè)施的予以配套的新工藝的運(yùn)用。 （ EIR）進(jìn)行比較確定是否有變化發(fā)生。 在對一個(gè)企業(yè)的初次檢查不能采用簡略性檢查，當(dāng)該企業(yè)的歷史記錄表明一時(shí)符合一時(shí)又不符合時(shí)，也不能采用簡略性檢查。 雖然不能指望每兩年一度的檢查都采用全面檢查法，至少可以在較不頻繁的時(shí)間間隔內(nèi)采用該方法，如可以在每三年或四年的檢查時(shí)。在決定采用何種檢查方式時(shí)，可以運(yùn)用下面較適宜的評估方法。 在對國外的檢查也應(yīng)執(zhí)行本程序，并將對檢查的時(shí)間限制考慮進(jìn)去。微生物學(xué)家應(yīng)有無菌 /熱原檢測經(jīng)驗(yàn)和經(jīng)歷過無菌藥品檢查。 應(yīng)考慮由熟悉所檢查工藝的檢查員，和化學(xué)家，微生物學(xué)家，和工程師（適宜時(shí)，），組成一個(gè)小組進(jìn)行檢查。 要完全了解 全面檢查和 簡略性檢查所覆蓋的范圍，參見第三 部分――檢查及附件A。如果在本檢查所列的系統(tǒng)之外發(fā)現(xiàn)了可疑的問題，鼓勵(lì)檢查員根據(jù)他 /她的意愿擴(kuò)大檢查范圍。如果所得到的資料表明該企業(yè)的行為符合 cGMPs,檢查可以就此結(jié)束。 對無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有兩種檢查方法：全面檢查和簡略性檢查。對那些已發(fā)現(xiàn)不符合上述要求的企業(yè)采取適宜的行動(dòng)。 生物產(chǎn)品，獸藥和生物分析藥品不在本程序管轄范圍內(nèi)。 3) 沒有對計(jì)算機(jī)或自動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。 5) 沒有對 包裝操作進(jìn)行驗(yàn)證 實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) 1) 沒有建立和遵守實(shí)驗(yàn)室操作變更控制系統(tǒng)。 3) 沒有進(jìn)行工藝驗(yàn)證 4) 沒有對計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證 5) 批生產(chǎn)記錄不完整或缺少 6) 沒有遵守既定的中間體控制，測試和指 標(biāo) 包裝和貼簽系統(tǒng) 1) 沒有建立和遵守包裝和貼簽操作變更控制系統(tǒng) 2) 沒有對偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。 4) 沒有建立和遵守物料處理變更控制系統(tǒng) 5)沒有依據(jù)水的預(yù)期用途對水系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。 3) 沒有對偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。 2) 對非專用設(shè)備沒有進(jìn)行清潔程序驗(yàn)證。舉例如下： 質(zhì)量系統(tǒng) 1)沒有審核 /批準(zhǔn)程序 2)沒有按要求記錄所完成的操作 3)沒有審核文件 4)沒有調(diào)查和處理偏差 /失敗 //投訴 5)沒有評估其它系統(tǒng)以確保符合 GMP 和 SOPs。 所檢查的系統(tǒng)內(nèi)表明有嚴(yán)重的缺陷和 /或缺陷的趨勢的證據(jù)足夠表明該系統(tǒng)的失控，并也可以促使地區(qū)分局考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動(dòng)。然而，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實(shí)物并不阻礙采取