【正文】 五、參考資料 1． 孫燕、周際易主編第 4版 《 臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè) 》 人民衛(wèi)生出版社， 2022年 2． 朱雄增、蔣國梁主編 《 臨床腫瘤學(xué)概論 》 復(fù)旦大學(xué)出版社， 2022年 5月 3． 楊淑華 《 雙特異性單克隆抗體在乳腺癌免疫治療中的研究進(jìn)展 》 國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè) 32卷 6期 2022年 6月 4． 臨床腫瘤學(xué)雜志 2022年 CSCO年會(huì)?？Ｆ渌蟹肿又委熕幬锇ㄡ槍?duì)血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF）的單克隆抗體 Avastin，可用于結(jié)直腸癌和乳腺癌的治療；靶向作用于表皮生長因子受體 Ⅰ 型的酪氨酸酶抑制劑Iressa，主要用于非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌的治療；還有治療高表達(dá) CD20的濾泡型淋巴瘤的單克隆抗體美羅華。 2022年，Slamon等進(jìn)行的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)證實(shí)，在高表達(dá) HER2的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中， Herceptin與化療（多柔比星或紫杉醇）聯(lián)合應(yīng)用的療效優(yōu)于單用化療，接受聯(lián)合用藥方案的病人的生存率顯著高于單用化療者。 以乳腺癌為例， Herceptin是一種特異性作用于表皮生長因子受體 Ⅱ 型（即 HER2）蛋白的單克隆抗體，它主要用于高表達(dá) HER2蛋白的乳腺癌的治療。 因?yàn)榘蟹肿又委熖禺愋缘刈饔糜谀[瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞作用甚小，所以具有毒性低，療效好的特點(diǎn)。 被動(dòng)特異性免疫如異體免疫抗血清、同種骨髓移植等，被動(dòng)非特異性免疫治療，如 LAK細(xì)胞、激活的巨噬細(xì)胞等。 其中腫瘤的免疫治療可以分為主動(dòng)特異性免疫治療、主動(dòng)非特異性免疫治療、被動(dòng)特異性免疫治療和被動(dòng)非特異性免疫治療。其抗腫瘤機(jī)制包括： （一） 增強(qiáng)宿主的防御機(jī)制效應(yīng)，降低腫瘤對(duì)宿主的免疫抑制，以提高對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答能力； （二） 給予天然的或基因重組的生物活性物質(zhì)，以增強(qiáng)宿主的免疫機(jī)制； （三） 修飾腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)強(qiáng)烈的宿主反應(yīng)； （四） 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化、成熟使之正?；? （五） 減輕放療、化療的不良反應(yīng)，增強(qiáng)宿主的耐受力。在現(xiàn)代分子生理學(xué)和基因工程技術(shù)飛速發(fā)展的推動(dòng)下，以免疫治療為基礎(chǔ)發(fā)展而來的生物治療日益受到重視，顯示出良好的應(yīng)用前景，成為腫瘤治療的第 4種主要方法。 四、生物治療與其它治療相結(jié)合 1． 腫瘤的治療方法主要是手術(shù)治療、放療和化療。這一事實(shí)給人類生殖細(xì)胞基因治療帶來了希望，同時(shí)也使人們擔(dān)心這種遺傳特征變化的世代相傳將給人類帶來是福是禍。由于生殖細(xì)胞可以傳給后代，特別是目前基因治療尚不完善，為防止基因治療給后代帶來可能損害，改變?nèi)祟惢蛐畔Ⅲw，國際上從倫理方面嚴(yán)禁用于人類生殖細(xì)胞。 （三）導(dǎo)入基因的安全性 基因治療應(yīng)確保不因?qū)胪庠茨康幕蚨a(chǎn)生新的有害遺傳變異，任一方案的實(shí)施都要根據(jù)嚴(yán)格的技術(shù)規(guī)程與標(biāo)準(zhǔn)，由有關(guān)行政管理部門批準(zhǔn)實(shí)施。 （一）發(fā)展更好的體內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) 應(yīng)具備高治療指數(shù)，大容量裝載能力，靶向轉(zhuǎn)導(dǎo)以及更有效的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)等特性，但無免疫原性且細(xì)胞毒性較低。 3．基因治療中存在的問題與展望 腫瘤基因治療的實(shí)驗(yàn)研究取得了許多可喜的結(jié)果，而其臨床試驗(yàn)進(jìn)展相對(duì)緩慢，目前腫瘤基因治療的臨床試驗(yàn)多限于不能治愈的晚期腫瘤患者。當(dāng)病毒 E1B55K蛋白發(fā)生變異或缺失時(shí)，病毒復(fù)制的宿主細(xì)胞就會(huì)發(fā)生凋亡，從而復(fù)制不能完成。 近年來對(duì)腺病毒生物學(xué)的研究取得了突破性的進(jìn)展，研究出能夠具有選擇性在腫瘤細(xì)胞中專一復(fù)制的腺病毒。 ② 腺病毒 復(fù)制型腺病毒是腫瘤治療中研究最為廣泛的病毒。 通過腫瘤動(dòng)物模型直接注射病毒進(jìn)入小鼠腦瘤中，獲得令人鼓舞的治療結(jié)果。目前應(yīng)用于腫瘤治療的復(fù)制型病毒主要包括單純皰疹病毒和腺病毒。 （五）復(fù)制型病毒治療 腫瘤病毒治療學(xué)就是利用病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的增殖作為腫瘤細(xì)胞的裂解物用以治療癌癥。對(duì) TP53的效應(yīng)一個(gè)令人感興趣的介釋是 TP53可能下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF）的表達(dá)，上調(diào)一種潛在的血管生成抑制因子 —— 血小板反應(yīng)蛋白的表達(dá)。這就意味著要求所有的腫瘤細(xì)胞都要被感染，特別是對(duì)散在分布的腫瘤而言，這是一個(gè)巨大的障礙。他們潛在的治療價(jià)值似乎依賴于急性效應(yīng)而非維護(hù)基因組的穩(wěn)定性。大多數(shù)結(jié)腸癌存在的 APC基因的突變也可以影響到基因組的穩(wěn)定性。 其他的一些抑癌基因可以影響到基因組的穩(wěn)定性和腫瘤細(xì)胞的生存和生長。常用于基因治療的抑癌基因有 P5 P1 P2 APC等，野生型 P53的腺病毒 Adp53的基因治療和反轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo) BRCA1的基因治療均已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。 運(yùn)用基因轉(zhuǎn)染手段，用腫瘤抗原編碼基因修飾 DC、腫瘤mRNA刺激 DC、細(xì)胞因子修飾 DC等方法增強(qiáng) DC的抗原呈遞能力，也是近來腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)。 DC能攝取、加工抗原，表達(dá)高水平 MHC分子、共刺激分子、黏附分子、并分泌高水平 Thl型細(xì)胞因子 IL12，具有很強(qiáng)的抗原遞呈能力，可有效激發(fā) T淋巴細(xì)胞應(yīng)答?；蛐揎椷^的腫瘤細(xì)胞作為腫瘤疫苗用于臨床，必須要經(jīng)過鈷照射滅活其致瘤性，并且由于要發(fā)揮主動(dòng)免疫作用還要能在體內(nèi)存活一段時(shí)間以能夠持續(xù)分泌細(xì)胞因子、維持細(xì)胞表面 MHC分子?；蛐揎椖[瘤疫苗的原理是將一些外源基因（通常是一些細(xì)胞因子）導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞中，從而改變細(xì)胞的致瘤性和增強(qiáng)免疫原性，有利于被機(jī)體的 T淋巴細(xì)胞識(shí)別并激發(fā)特異性細(xì)胞毒反應(yīng)。 d)某些腫瘤特異的表達(dá)元件的活性較低，不足以表達(dá)足夠的自殺基因產(chǎn)物。 c)由于目前基因轉(zhuǎn)移的效率還很低，無法使所有的腫瘤細(xì)胞均能被導(dǎo)入相應(yīng)的目的基因，從而限制了基因治療療效。腫瘤常在終止治療后復(fù)發(fā)，難以完全消除腫瘤的生長，其主要原因有 a)無論是 HSVTK/GCV還是 CD/5FC系統(tǒng)只能對(duì)處于增殖分裂期的腫瘤細(xì)胞有殺傷作用，而在體內(nèi)實(shí)體瘤中，有相當(dāng)數(shù)量的細(xì)胞群體處于非增殖分裂狀態(tài)。在體內(nèi)的旁觀者效應(yīng)還涉及到免疫系統(tǒng)的參與。 旁觀者效應(yīng)指表達(dá)自殺基因的細(xì)胞周圍未轉(zhuǎn)染基因的細(xì)胞也被前體藥物殺傷的現(xiàn)象，其機(jī)制有兩種可能： a)轉(zhuǎn)導(dǎo)自殺基因的腫瘤細(xì)胞前體藥物代謝產(chǎn)物可直接傳遞到鄰近的細(xì)胞，使臨近細(xì)胞死亡。將 CD基因轉(zhuǎn)入體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞后，再用高劑量的5FC治療， CD酶可將 5FC轉(zhuǎn)變?yōu)?5FU從而發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用。而后者， VZVTK激酶能將 6甲氧嘌呤阿拉伯糖苷（ araM）轉(zhuǎn)化為