腫瘤生物治療概論首都醫(yī)科大學(xué)-閱讀頁
2025-02-02 02:20本頁面
【正文】 （四）基因治療的基本過程和關(guān)鍵 ①獲得目的基因 要進行基因治療，首先要解決的問題就是要達到什么目的和選擇什么基因。至于一些較短的基因片段則可直接采用人工合成的方法獲得。逆轉(zhuǎn)錄病毒只能轉(zhuǎn)染增殖的細胞，而腺病毒可以轉(zhuǎn)染增殖細胞和非增殖細胞。只有當(dāng)目的基因被轉(zhuǎn)入體內(nèi)后能夠按預(yù)期有效的按需表達，才能達到治療效果。目前，通常采用病毒載體或脂質(zhì)體，陽離子多聚物等非病毒載體對目的基因進行包裝，提高轉(zhuǎn)染的效率。腫瘤細胞轉(zhuǎn)染此前體藥物轉(zhuǎn)化酶基因后，在腫瘤細胞內(nèi)表達，將原來無毒的化療前體藥物代謝轉(zhuǎn)化成細胞毒性產(chǎn)物而達到殺傷宿主細胞的目的，因而稱為自殺基因。經(jīng)典的自殺基因系統(tǒng)有以下幾個方面。 HSVTK/GCV系統(tǒng)中的毒性效應(yīng)來自于 GCV磷酸化，其通過抑制 DNA聚合酶的活性，阻斷 DNA的合成。 ② CD/5FC系統(tǒng) 胞嘧啶脫氨酶基因（ CD）存在于許多細菌和真菌中，人及其它哺乳動物中不表達， CD酶可將胞嘧啶脫氨基轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏ぁ? 自殺基因作用機制除了直接殺傷細胞外，還包括旁觀者效應(yīng)和誘導(dǎo)機體免疫兩個方面。 b)轉(zhuǎn)導(dǎo)自殺基因的腫瘤細胞的死亡是一種凋亡，細胞凋亡后凋亡小體能夠轉(zhuǎn)移一些毒性產(chǎn)物和自殺基因表達酶本身進入臨近的細胞，引起繼發(fā)性的凋亡。 但自殺基因治療的臨床試驗有效報道十分有限。 b)腫瘤細胞生物學(xué)的明顯異質(zhì)性使得有些細胞克隆對 HSVTK/GCV系統(tǒng)（或 CD/5FC系統(tǒng)）敏感，而有的細胞克隆對其不敏感，甚至?xí)a(chǎn)生抗性。雖然 “ 旁觀者效應(yīng) ” ，在一定程度上彌補了基因轉(zhuǎn)移效率低的不足，但當(dāng)腫瘤負荷較大時， “ 旁觀者效應(yīng) ” 也難以有效發(fā)揮作用。 （二）腫瘤的基因修飾瘤苗 T淋巴細胞介導(dǎo)的特異免疫反應(yīng)在殺滅腫瘤細胞中起主導(dǎo)作用，激發(fā)此抗腫瘤的細胞毒反應(yīng)需要以下 3種信號的協(xié)同作用：有 MHC分子呈遞腫瘤抗原，共刺激分子及擴大信號（細胞因子）。常用的細胞因子有 IL IL TNF、IFNr、 GMCSF等。 （三）以 DCs為基礎(chǔ)的腫瘤基因治療 DC是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強的抗原呈遞細胞，廣泛分布于除腦以外的全身各臟器。 DC疫苗作為一種免疫治療方法，通過糾正腫瘤病人的免疫缺陷，啟動病人自身特異性殺瘤免疫反應(yīng)，較放、化療更為安全，有重要的臨床應(yīng)用價值。 （四）抑癌基因的治療 抑癌基因的失活和（或）癌基因的激活在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起了重要作用，抑癌基因的治療原理就是通過野生型抑癌基因的轉(zhuǎn)染來恢復(fù)機體的抑制腫瘤的功能。對于諸如 BRCA1和 BRCA2一類主要影響基因組完整性的基因，主要是選擇性的影響疾病發(fā)生的早期，對晚期腫瘤幾乎無影響。 TP53基因的缺失能夠顯著提高增加腫瘤發(fā)生的概率。通過表達 TP53或 APC基因可以導(dǎo)致腫瘤細胞快速的生長抑制和凋亡。 抑癌基因治療的結(jié)果提供了一些證據(jù)就是轉(zhuǎn)導(dǎo)抑癌基因的確具有治療價值，但是治療效應(yīng)僅局限于轉(zhuǎn)導(dǎo)的細胞，對周圍未受感染的腫瘤細胞幾乎沒有效應(yīng)。 但腺病毒介導(dǎo)的 TP53基因治療實體瘤時可見對周圍細胞也有抗腫瘤效用。這些結(jié)果表明，抑癌基因治療在體內(nèi)作用時面臨著巨大的生物學(xué)復(fù)雜性，顯示了這些治療基因的作用原理不能用它們單獨直接的腫瘤殺傷效應(yīng)來解釋，而存在更深刻的生物學(xué)效應(yīng)。隨著基因工程學(xué)的快速進步和對病毒生物學(xué)知識，腫瘤發(fā)生發(fā)展過程及病毒與腫瘤之間的相互作用的深入了解，采用病毒治療腫瘤已經(jīng)取得了可喜的進步。 ① 單純皰疹病毒 經(jīng)基因工程改造的突變型的單純皰疹病毒主要針對分裂期細胞，其缺乏編碼核苷酸還原酶的基因，因此能有效地在分裂期細胞中復(fù)制。其后，被進一步應(yīng)用到惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的 I期臨床試驗當(dāng)中，結(jié)果顯示，病毒被直接注射進入腫瘤的方法是安全和可以耐受的，而且具有一定的療效。復(fù)制型腺病毒具有以下優(yōu)點： a)由于具有復(fù)制性，因此所需的病毒顆粒較少； b)能擴展至鄰近腫瘤細胞，作用的范圍較廣； c)復(fù)制型病毒可產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。主要分為兩類： a)一類利用腫瘤特異表達的調(diào)控序列如甲胎蛋白（ AFP）啟動子、前列腺特異抗原（ PSA）啟動子、 MUCI啟動子等調(diào)控表達 EIA序列的表達，從而控制病毒的復(fù)制； b)另一類利用腫瘤細胞生物學(xué)特性，如利用腺病毒復(fù)制時抵抗宿主細胞凋亡所可能相關(guān)的 E1B55K蛋白。目前大部分的研究集中于動物和細胞實驗階段，僅有少數(shù)研究已經(jīng)進入臨床階段。為了促進腫瘤基因治療的發(fā)展，需要針對以下方面開展深入的研究。 （二）靶細胞中基因轉(zhuǎn)導(dǎo)表達的生理樣調(diào)控 即持續(xù)或可調(diào)控的組織特異性表達，并具有穩(wěn)定、高效的特點。目前與安全性聯(lián)系最大的就是有關(guān)生殖細胞基因治療的問題。但是目前生殖細胞的基因治療在動物實驗已獲成功，即轉(zhuǎn)基因動物的出現(xiàn)。因此許多科學(xué)家不僅對此持慎重態(tài)度，還有不少持反對態(tài)度者。這些方法基本上都是直接殺傷腫瘤細胞，但不能完全殺滅腫瘤細胞，而且損傷了正常組織，特別對在機體抗腫瘤防御中占重要地位的免疫系統(tǒng)造成很大的傷害，尤其是細胞免疫。 2． 腫瘤的生物治療是指通過腫瘤宿主防御機制或生物制劑的作用來調(diào)節(jié)機體自身的生物學(xué)反應(yīng)，從而抑制或消除腫瘤生長的治療方法。 目前腫瘤生物治療的范疇主要包括細胞因子、過繼性細胞免疫治療、單克隆抗體、腫瘤疫苗和基因治療等。 主動特異性免疫治療包括滅活的腫瘤疫苗，單克隆抗體；主動非特異性免疫治療包括細胞因子如干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子，化學(xué)刺激劑如左旋咪唑、西咪替丁、生物刺激劑如卡介菌等。 生物治療發(fā)展到今天，以生物靶分子治療發(fā)展最為迅速，所以惡性腫瘤細胞特有的或高度表達的，并且在維持腫瘤細胞的功能中起到重要作用的蛋白或其它分子作為靶點，用能與之特異性結(jié)合的藥物對其進行破壞和殺滅，這些藥物最常用的就是單克隆抗體。 目前，這類藥物大多用于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性或全身性腫瘤的治療，往往與化療聯(lián)合應(yīng)用，并獲得很好的療效。 在臨床前的研究中，體外實驗證實 Herceptin與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時，其效果可表現(xiàn)為相加作用或協(xié)同作用。目前正在進行 Herceptin作為早期乳腺癌病人根治性手術(shù)后輔助治療的 Ⅲ 期臨床試驗，如果該試驗證實有效， Herceptin又將被用于乳腺癌的術(shù)后輔助治療。以上藥物在與化療聯(lián)合應(yīng)用時都獲得了很好的療效。 9月 1418日青島第八屆全國臨床腫瘤學(xué)大會
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