腫瘤生物治療概論首都醫(yī)科大學(xué)-在線瀏覽
2025-03-07 02:20本頁面
【正文】 上，并能夠排斥二次腫瘤的沖擊。 2．單克隆抗體 （一）單克隆抗體治療 單克隆抗體治療是利用抗原抗體特異性結(jié)合的特點設(shè)計的一種治療方法，因此又被稱為生物導(dǎo)彈技術(shù)。 以往的單克隆抗體采用的鼠源性抗體，不能反復(fù)使用，療效差。 單克隆抗體除了能夠阻斷抗原蛋白的功能外，還能夠借助于補體依賴細胞毒作用和抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用殺滅腫瘤細胞，尤其是對循環(huán)血液中的游離腫瘤細胞。 利妥昔單克隆抗體和曲妥珠單克隆抗體是目前在臨床上應(yīng)用比較成熟的單克隆抗體。依目前的用藥經(jīng)驗，利妥昔單抗聯(lián)合化療治療 B細胞惡性淋巴瘤比單獨應(yīng)用化療要好，有效率比單獨化療提高近 10%左右。在某些乳腺癌的病人，腫瘤細胞過度表達 Her2/neu蛋白，這種蛋白與腫瘤的生長信號通路 —— 酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)通路有關(guān)，是其整個通路中的信號分子。 曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合常規(guī)化療可以增強治療效果。 ③ 其它單抗 正在國外臨床上應(yīng)用的單抗還有針對血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF）的 Bevacizumab和針對表皮生長因子（ EGF）受體的 Cetuximab。 （二）單克隆抗體攜帶抗腫瘤物質(zhì)的導(dǎo)向治療 單克隆抗體主要通過補體反應(yīng)和與 NK細胞的特異性結(jié)合起作用，因此抗腫瘤效果有限。 能夠通過單克隆抗體攜帶的物質(zhì)包括細胞毒性藥物，生物毒素，酶和放射性核素。這些抗腫瘤物質(zhì)通過單抗的靶向作用聚集到腫瘤組織內(nèi)，達到抗腫瘤目的。 3．過繼免疫治療 過繼免疫治療開始于 20世紀 80年代，通過將在體外激活的具有抗瘤活性的免疫效應(yīng)細胞輸注給惡性腫瘤病人，在病人體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用，而達到治療腫瘤的目的。這一治療方法也是迄今為止在臨床上應(yīng)用最為廣泛的過繼免疫治療。 但由于過繼免疫治療需要大量使用 IL2，其嚴重的不良反應(yīng)限制了臨床上推廣，加上療效有限使得過繼免疫治療逐漸降溫。 從臨床治療效果來看，過繼免疫治療對惡性黑色素瘤和腎癌以及腫瘤引起的胸水、腹水的治療效果比較好，而對其它實體瘤的治療效果較差。而 DNA疫苗和RNA疫苗實際上仍屬于分子疫苗，只是采用了不同的表達方式。 （一）腫瘤細胞瘤苗 過去，對腫瘤抗原與臨床的相關(guān)性方面的關(guān)系并不十分清楚，采用全細胞作為腫瘤疫苗，可以提供那些未知的腫瘤抗原來激活免疫系統(tǒng)。但當腫瘤細胞疫苗應(yīng)用的時間推遲到接種腫瘤細胞后 1周時，疫苗就失去了保護小鼠的能力。 在臨床應(yīng)用上，這種瘤苗治療的反應(yīng)比較差，僅僅適用于腫瘤病人術(shù)后的復(fù)發(fā)預(yù)防，而對于進展期病人的臨床研究很少獲得良好效果。事實上，科學(xué)家們始終沒有完全放棄在瘤苗方面的努力，試圖通過轉(zhuǎn)基因的方式提高這些瘤苗的抗原性。國內(nèi) IL2轉(zhuǎn)導(dǎo)胃癌瘤苗已經(jīng)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局（ SFDA）的批準進入臨床研究，在預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)方面已經(jīng)獲得了一定的臨床效果。當小鼠實驗證實了其有效性后，多肽疫苗開始進入了臨床研究。從理論上來說，腫瘤抗原蛋白疫苗的應(yīng)用可以提供更多的 T淋巴細胞識別位點，但是單純使用腫瘤抗原蛋白，由于抗原性太弱并不能激活機體的免疫反應(yīng)。弱抗原要誘導(dǎo)出有效的免疫反應(yīng)，就必須聯(lián)合使用免疫佐劑，提供一個非特異性的信號以激活免疫系統(tǒng)。 用重組形式增強抗原蛋白的免疫原性的方法就是將腫瘤抗原與細胞因子，如 GMCSF、 IL等重組形成融合蛋白。但腫瘤抗原與毒素的單獨重組的方法到目前為止仍然還未達到理想的效果。 （三）樹突細胞（ DCs）疫苗 對于有效的 T淋巴細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，原始 T淋巴細胞需要接受來自 APC的抗原呈遞并被致敏。因此，疫苗刺激的免疫反應(yīng)主要依賴于 APC對抗原的初加工和進一步的呈遞，這是獲得有效免疫反應(yīng)的關(guān)鍵性步驟。 DCs在大多數(shù)組織內(nèi)以未成熟狀態(tài)存在，不能直接刺激 T淋巴細胞，但具有特殊的捕獲和加工抗原的能力?？乖牟东@作為刺激信號促進 DCs成熟并向局部淋巴結(jié)遷移。 DCs可以從外周血單個核細胞的分離中大量獲得，并在體外進行培養(yǎng)、激活。 在一項采用自身的腫瘤細胞與 DCs融合的細胞疫苗，治療轉(zhuǎn)移性腎癌也取得了一定的效果； 17例病人中有 7例有確切的臨床反應(yīng)，其中包括 4例瘤體完全退縮。 DCs疫苗的臨床應(yīng)用研究主要集中在惡性黑色素瘤和腎癌，療效比較可靠，總體有效率在 30%~40%，已經(jīng)接近或超過化療的水平。 2022年美國臨床腫瘤學(xué)會（ ASCO）會議報告了一項 DCs疫苗治療晚期乳腺癌的報道，盡管 12例病人均可檢測到細胞毒 T淋巴細胞的增殖，但僅一例病人獲得腫瘤縮小。 DCs疫苗的最大優(yōu)勢就是幾乎沒有毒副作用。 通過技術(shù)改進簡化制備過程，或通過在體內(nèi)有效地完成遞送腫瘤抗原并激活 DCs將是未來腫瘤免疫治療的主要研究方向。不能手術(shù)的晚期腫瘤病人通過化療，放療或新輔助放化療減瘤后再聯(lián)合免疫治療，可以使致死的惡性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽刂频摹?慢性疾病 ” ，將是人類抗癌史上的重大進步?？梢哉f基因治療就是用正常基因校正或置換致病基因的一種治療方法，即將目的基因?qū)氲桨屑毎麅?nèi)并使之表達，從而起到治療疾病作用的一種方法。 （二）基因治療策略 根據(jù)所采用的方法不同，目前常用的基因治療的策略大致可分為以下幾種。將目的基因?qū)氩∽兗毎蚱渌毎?，目的基因的表達產(chǎn)物能修飾缺陷細胞的功能或使原有的某些功能得以加強。 腫瘤細胞中常有抑癌基因的缺陷，抑癌基因的表達可以使腫瘤細胞死亡或生長抑制。普遍認為，單個基因缺陷的修復(fù)對存在其它缺陷的腫瘤細胞有抑制作用。 另外，還可以將腫瘤抗原或細胞因子的基因?qū)氩∪梭w內(nèi)，改變病人免疫狀態(tài)，達到預(yù)防和治療疾病的目的。 ② 基因失活 （ gene inactivation）也稱為基因封閉技術(shù)。通過核酶在細胞內(nèi)特異性降解靶基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，控制一些癌基因的表達，抑制腫瘤細胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細胞的分化。 ③ 前體藥活化 （ prodrug activation）采用給予前體藥物的方法減少化療藥物對正常細胞的損傷。因而腫瘤細胞被殺死，而對正常細胞無影響。體外途徑的基因治療比較安全，但操作比較煩瑣，需要有無菌條件下細胞采集和培養(yǎng)的設(shè)備，要求比較高，最大的缺點就是不能產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，成本相對較高。這種途徑的表達載體可以進行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，但這種方式的基因?qū)胨褂玫妮d體的安全性需要進行復(fù)雜的論證。
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