【正文】 第 21頁 總 21頁 。自 1991年來 COA有變更嗎？如果有變更，簡要描述或提供一份樣張。自 1991年來該標(biāo)簽設(shè)計(jì)有變更嗎？如果有變更，簡要描述。 c)簡要描述內(nèi)包材或給其拍照（雙層或單層塑料袋）及內(nèi)層袋的封口方式。如果蓋子是用波紋封條密封的嗎？如果是，簡要公司代碼描述簡要描述封條，且其是否由獨(dú)特的標(biāo)識(shí)符號(hào)。如果容器是塑料的，列出其顏色。 5. 批號(hào)編制注釋 ，因?yàn)殇N往國內(nèi)的包裝是不同的。 ，中央文件編號(hào)，街道地址。 —— 所采用的適當(dāng)?shù)呐臃椒ê陀涗? —— 所采用的、記錄的特殊測(cè)試方法 —— 儀器校正的適宜性 第 19頁 總 21頁 —— 貼簽控制 —— 批號(hào)系統(tǒng) —— 確認(rèn)貼簽符合 SOP的規(guī)定 /及其再評(píng)估 —— 進(jìn)行檢測(cè)的能力，記錄的準(zhǔn) 確性 —— 原料、中間體、成品取樣 /測(cè)試的適宜性，包括對(duì) API雜質(zhì)的測(cè)試。 —— API 返工程序和所進(jìn)行的返工類型（即，重復(fù)一次結(jié)晶步驟），包括其是否是在該企業(yè)的申請(qǐng)中或 DMF中經(jīng)過批準(zhǔn)的。因原料藥的粒度分布，表面積，或其它物理特性對(duì)制劑的溶解性和生物利用度是非常關(guān)鍵的。 ，資格和經(jīng)歷 /組分和中間體 待檢，合格和不合格物料的儲(chǔ)存 /處理和控制 取樣 /測(cè)試的適宜性。 附件 A 這份 1991年 9月出版的化學(xué)原料藥檢查指南列出了在進(jìn)行原料藥檢查中應(yīng)檢查的各種標(biāo)題 /范疇，具體包括以下內(nèi)容： 第 18頁 總 21頁 污染和交叉污染控制 水系統(tǒng)和工藝用水對(duì)其預(yù)期的用途是否適宜（即，是用于早期步驟，還是用于 API工藝后期的純化精制步驟）。 －原料藥的生產(chǎn)，加工和儲(chǔ)存， 1996年 9月 20日發(fā)布供討論。 8. 藥品生產(chǎn)檢查符合性程序， CP 9. “上市批準(zhǔn)前藥品工藝驗(yàn)證要求”，符合性政策指南 和 ， 1993年 8月 30日。 4. FDA關(guān)于原料藥申請(qǐng)呈報(bào)支持性文件指南， 1987年 2月。 2. FDA無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)檢查指南， 1994年 7月。有關(guān)外國企業(yè)藥品清單要求的附加信息請(qǐng)參閱 21 CFR 。 22. 沒有向 FDA呈報(bào)包括原料在內(nèi)的所有商業(yè)銷售的藥品清單。 20. 如果存在 USP標(biāo)準(zhǔn)品，沒有對(duì)每一批制備的工作品（第二對(duì)照品）在使用前用USP標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定。除抗生素，放射性藥品和有效期為二年或小于兩年的原料藥外，是不要求有效期的。 17. 沒有按批號(hào)記錄銷售情況，以便可以及時(shí)召回。 15. 沒有正式的變更控制系統(tǒng)，進(jìn)行 評(píng)價(jià)可能會(huì)影響 APIs生產(chǎn)和質(zhì)量的組分、廠房設(shè)施、支持系統(tǒng)、設(shè)備、加工步驟和包裝材料方面的變更。 （ reprocessing） ，而且制造者又缺少能證明對(duì)原料藥返工能使該產(chǎn)品符合既定標(biāo)準(zhǔn)，指標(biāo)和特性的數(shù)據(jù)。 這包括收集下列數(shù)據(jù) （ 1）在 API的合成、純 化和儲(chǔ)存過程中可能產(chǎn)生的實(shí)際或潛在的有機(jī)雜質(zhì)； （ 2）在 API工藝中可能產(chǎn)生的無機(jī)雜質(zhì)； （ 3）已知在生產(chǎn)過程中會(huì)帶到 。 API工藝制定雜質(zhì)專論。從而也不能對(duì)制劑生產(chǎn)中的混合提供均勻性指導(dǎo)。 —— 過程和產(chǎn)品試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明批與批之間有一致性。 —— 幾乎沒有因工藝變化而造成的產(chǎn)品失敗。 —— 已確認(rèn)了關(guān)鍵工藝的控制指標(biāo)和控制方法并有書面記錄。 ；當(dāng)該企業(yè)缺少雜質(zhì)概況數(shù)據(jù)時(shí)；或有證據(jù)表明反復(fù)的批失敗是由工藝變化造成時(shí)；對(duì)現(xiàn)有工藝進(jìn)行了回顧性驗(yàn)證。因此，在企業(yè)現(xiàn)已有一個(gè)適宜的 API驗(yàn)證計(jì)劃，包括合理的時(shí)間安排，并正在執(zhí)行該計(jì)劃時(shí)，就不必采取法律行動(dòng)。 9. 缺少正式的原料藥生產(chǎn)工藝驗(yàn)證書面程序或沒有按驗(yàn)證計(jì)劃執(zhí)行。 ，所用的工藝用水適宜于預(yù)期的用途而且不可逆轉(zhuǎn)的影響了藥品質(zhì)量。 ，加工，包裝或儲(chǔ)存階段結(jié)束時(shí)的收率。這些文件應(yīng)該是現(xiàn)行的第 14頁 總 21頁 和準(zhǔn)確反應(yīng)出現(xiàn)行的合成工藝，雜質(zhì)專論，和與該原料藥生產(chǎn)相關(guān)的其它指標(biāo)和程序。見 符合性政策指南 (CPG) 。 下列所列為 CDER認(rèn)為可以簽發(fā)警告信，撤銷原批準(zhǔn)，或其它適宜的法律行動(dòng)的有代表性的例子： 、致病菌，毒性化學(xué)物質(zhì)，其他化學(xué)物質(zhì)，藥物殘留物的污染，或明顯的潛在污染（有經(jīng)證明的污染途徑）如空氣傳播物質(zhì)的污染或產(chǎn)品接觸了不潔凈的設(shè)備。 因?yàn)槿鄙賹ｉT用于原料藥的 GMP規(guī)則，任何基于不符合 CGMP所采取的法律行 動(dòng)應(yīng)與產(chǎn)品的實(shí)際或潛在的偏差，產(chǎn)品污染，或產(chǎn)品交叉污染，比制劑多的其他特性緊密結(jié)合起來。但是，在聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案中藥物（ drug）的定義包含原料藥（ APIs）而且該法案的 501(a)(2)(B)部分要求所有藥品均應(yīng)按照現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行生產(chǎn)，加工、包裝和儲(chǔ)存。對(duì)外國原料藥生產(chǎn)企業(yè)的警告信應(yīng)由 CDER的生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量處 (HFD320)簽發(fā)。見1995年 8月的 FDA執(zhí)法程序指南 81頁，第 4章，和 1994年 10月出版的 ORA警告信參考指南 第 15頁第一章。如果缺乏這類資料，可以和現(xiàn)場(chǎng)科學(xué)處 (DFS)（ 3014433007）接洽尋求幫助。 4. USP測(cè)試方法對(duì)檢測(cè)外國生產(chǎn)的原料合成過 程中產(chǎn)生的雜質(zhì)可能不適合。如果開始所用的是色譜法，倘若分離機(jī)理不同，也可采用另一種色譜方法（如， HPLC,GC, TLC,等 ）。見符合性政策指南 (CPG) 。 Forensic Chemistry Center (FCC) 1141 Central Pkwy. Cincinnati, Ohio 45202 *Contact: Either Robert Sharpnack () or Karen Wolnik () Tel: (513) 6843505 FAX: (513) 6846082 分析 樣品符合適宜指標(biāo)的情況。無質(zhì)譜的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)要求其自己的地方質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)室和 /或現(xiàn)場(chǎng)科學(xué)處 (HFC140)確定用于測(cè)定該污染的適宜的 MS實(shí)驗(yàn)室。 ，－對(duì)在 56002F和 56008A規(guī)定下采集的樣品，按照適用的符合第 12頁 總 21頁 性程序中的支持性實(shí)驗(yàn)室指南和 ORA 工作計(jì)劃進(jìn)行。在采集和結(jié)束后應(yīng)采取措施，保護(hù)用于支持交叉污染的證據(jù)樣品免受污染。 7. 如果懷疑受到交叉污染，采集該 API樣品及懷疑是污染物的物料的樣品。 6. 在對(duì)國外企業(yè)的檢查中，收集 API生產(chǎn)商所用的非美國藥典方 法的檢驗(yàn)方法的復(fù)印件。 。如果是這樣，給該企業(yè)一份附件 B的復(fù)印件，并要求其負(fù)責(zé)人承諾什么時(shí)候能將該資料交給 FCC。然而，除非該企業(yè)已準(zhǔn)備了 (4.) (e)所需的資料的總結(jié)報(bào)告，否則，在檢查結(jié)束前是不可能獲得該數(shù)據(jù)的。自 1991年以來該標(biāo)簽設(shè)計(jì)有變更嗎？如果有變更，簡要描述。 3)簡要描述內(nèi)包材或給其拍照（雙層或單層塑料袋）及內(nèi)層袋的封口方式。如果蓋子是用封條密封的嗎？如果是，簡要公司代碼描述簡要描述蓋子，且其是否由獨(dú)特的標(biāo)識(shí)符號(hào)。該容器的底和蓋是什么成分的。 1)描述容器的尺寸或給其拍照。 ，如果易得的話應(yīng)呈交樣品。解釋批號(hào)（ batch number）和編號(hào)（ lot number）之間的任何不同之處。 /容器法律數(shù)據(jù)庫，在對(duì)外國企業(yè)