【正文】 物料平衡 物料平衡見圖 41~5。 ④頭孢吡肟鹽酸鹽結(jié)晶、離心、干燥工序 PH 穩(wěn)定后，把料液繼續(xù)降溫至 5℃以下，滴加丙酮， 15 分鐘以內(nèi)滴完，滴完后養(yǎng)晶 i個(gè)小時(shí)。 ，對(duì)料液進(jìn)行減壓蒸餾。 ③頭孢吡肟鹽酸鹽合成工序 加入純化水，加入 7MPCA，降溫，滴加氫氧化鈉，控制 PH=5.8177。 洗滌完畢把料移至干燥器進(jìn)行干燥，熱水溫度 35177。壓濾完畢，滴加丙酮，控制滴加速度。打開反應(yīng)罐罐底閥把水層用泵分離到反應(yīng)罐中，合并水相。 6）頭孢吡肟鹽酸鹽生產(chǎn)工藝 ① 7MPCA 合成工序 開啟反應(yīng)罐攪拌，加入三氟三氯乙烷，依次加入 7ACA、六甲基二硅胺烷，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入三甲基碘硅烷，回流 反應(yīng) 10 小時(shí)。啟動(dòng)丙酮物料泵向丙酮精餾塔內(nèi)打入丙酮，約占塔釜體積的 70%，打開蒸汽，蒸汽上升，很快有回流，開始完全回流，塔平衡 2 小時(shí)，開始加大進(jìn)料量，加大蒸汽量，控制塔頂、塔中和塔底的溫度，調(diào)整采出量和蒸汽用量。密切關(guān)注塔底液位，不定時(shí)排放廢渣。 ②二氯甲烷的回收 母液中主要含二氯甲烷等，由二氯甲烷回收泵送至二氯甲烷回收釜，用蒸汽加熱，氣體進(jìn)入二氯甲烷冷凝器用循環(huán)冷卻水和低溫鹽水兩級(jí)冷凝，冷凝后的二氯甲烷返回生產(chǎn)工序循環(huán)使用。 反應(yīng)方程式如下： 5）溶劑回收流程 ①甲醇的回收 甲醇主要用于淋洗，含有二氯甲烷、丙酮和水，因?yàn)榧状己退纬晒卜形?，普通精餾方法難以分離，該項(xiàng)目采用萃取精餾方法。然后加入一定量的氨噻肟酸，滴入三乙胺反應(yīng)，加入高品質(zhì) DM，滴加亞磷酸三乙脂反應(yīng)、結(jié)晶，維持一定的時(shí)間后，降溫至一定的溫度（ 0℃），放料至離心機(jī)進(jìn)行過濾、洗滌以及干燥，采用甲醇洗滌，真空干燥。 ④在烘干過程中采用雙錐回轉(zhuǎn)式真空干燥機(jī)，用列管式冷凝器進(jìn)行冷卻回收溶劑，干燥完成后進(jìn)行粉碎、包裝。往結(jié)晶釜放料時(shí)通過排空冷凝器，經(jīng)冷卻自動(dòng)回流至儲(chǔ)罐。 3）精制 DM（甲苯法）： ①將粗品 DM 用提升機(jī)提到三樓平臺(tái)，投入溶解釜進(jìn)行溶解，溶解溫度120℃左右，在溶解過程中通過排空管至冷凝器，將排 空的溶劑通過冷凝器冷凝后進(jìn)行分水回流。母液循環(huán)使用。然后向反應(yīng)器中加少量的 N0。 ⑦開啟蒸餾系統(tǒng)，回收溶劑，回收的溶劑套用，分出的水分用于洗滌，多余的水送污水處理站。 ⑤氧化完成后，開啟離心機(jī)、洗滌，達(dá)到規(guī)定要求后卸料。 ③中和完成后，開啟離心機(jī)、洗滌，達(dá)到規(guī)定要求后卸料。 項(xiàng)目工藝流程簡述： 1）精制 DM（雙氧水法）： ①稱量一定數(shù)量的原料 M和液堿，倒入溶解釜， M與堿反應(yīng)生成 M的鈉鹽溶液，按工藝要求升溫至 60℃，保持一定溫度攪拌 20 分鐘，進(jìn)行真空蒸餾，壓濾，將料液打入中和釜。 工藝流程和消耗定額 工藝流程概述 本項(xiàng)目產(chǎn)品主要是醫(yī)藥級(jí)精制 DM、 AE 活性脂、頭孢吡肟鹽酸鹽。 7MPCA 的合 成則采用三甲基碘硅烷作催化劑來制備。 頭孢吡肟鹽酸鹽生產(chǎn)工藝特點(diǎn) 本項(xiàng)目擬采用濟(jì)南大學(xué)醫(yī)藥中間體研究所的最新技術(shù)成果。對(duì)溶劑實(shí)行與環(huán)境隔絕，減少對(duì)工作人員的有害影響，有效地回收再利用。 AE 活性脂生產(chǎn)工藝特點(diǎn) AE活性脂清潔生產(chǎn)項(xiàng)目，由濟(jì)南大學(xué)醫(yī)藥中間體研究所提供技術(shù)支持，其生產(chǎn)原料有醫(yī)藥級(jí)精品 DM、氨噻肟酸、亞磷酸三乙脂、三乙胺，利用二氯甲烷、丙酮、甲醇作溶劑，在反應(yīng)罐中經(jīng)攪拌、加溫、降溫、養(yǎng)晶、過濾、干燥即得AE活性脂。母液中的甲苯回收后循環(huán)使用。本工藝對(duì)改善傳統(tǒng)醫(yī)藥級(jí) DM的生產(chǎn)環(huán)境，保證安全生產(chǎn)、降低成本，提高效率和質(zhì)量有著 重要意義。 精制 DM（氧氣法）工藝特點(diǎn) 本項(xiàng)目采用青島科技大學(xué)研究開發(fā)的最新技術(shù)，屬第三代清潔生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)原料主要有 M（二巰基苯并噻唑）、氧氣、一氧化氮，該生產(chǎn)工藝采用國際上先進(jìn)的催化 氧化生產(chǎn)工藝和異丙醇作溶劑，采用氧氣氧化 M，利用一氧化氮作催化劑，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的無三廢排放，屬于綠色清潔化生產(chǎn)工藝。達(dá)到醫(yī)藥級(jí)產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)，可應(yīng)用于高檔轎車輪胎加工企業(yè)和頭孢類消炎藥的生產(chǎn)，填補(bǔ)了國內(nèi)空白，可替代進(jìn)口產(chǎn)品。 工藝技術(shù)特點(diǎn) 本項(xiàng)目建設(shè)規(guī)模及生產(chǎn)線設(shè)置情況如下： 1000t/a 醫(yī)藥級(jí)精制 DM（雙氧水法）生產(chǎn)線 1 條、 500t/a 醫(yī)藥級(jí)精制 DM（甲苯法）生產(chǎn)線 1條、 500t/a 醫(yī)藥級(jí) 精制 DM（氧氣法）生產(chǎn)線1條、 500t/a AE 活性脂生產(chǎn)線 1條、 100t/a 頭孢吡肟鹽酸鹽生產(chǎn)線 1條。加入純水，加入 7MPCA，降溫，滴加氫氧化鈉，加入丙酮，對(duì)料液進(jìn)行減壓蒸餾。打開反應(yīng)罐罐底閥分出水層，合并水相，加活性炭脫色，進(jìn)行脫碳?jí)簽V，滴加丙酮。即得本項(xiàng)目的最終產(chǎn)品，經(jīng)包裝后送成品庫儲(chǔ)存銷售，母液送去溶劑工段回收，回收的二氯甲烷、丙酮、甲醇返回循環(huán)使用。 （ 4） AE 活性脂：在常壓反應(yīng)釜內(nèi)首先加入一定量的溶劑二氯甲烷、丙酮，開啟攪拌。 （ 2）精制 DM（氧氣法）：采用青島科技大學(xué)研究開發(fā)的 DM清潔生產(chǎn)工藝，以氧氣為氧化劑，微量氧化氮為催化劑，選用異丙醇作為助劑，一步法生產(chǎn)高品質(zhì)醫(yī)藥級(jí) DM。將增濃的洗滌液混入母液。在 4060℃反應(yīng)溫度下滴加雙氧水至反應(yīng)完全， 反應(yīng)物經(jīng)離心、水洗、氣流干燥后即得本項(xiàng)目產(chǎn)品，包裝儲(chǔ)存銷售。 工藝技術(shù)方案的選擇 根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的性能要求，結(jié)合公司實(shí)際和反應(yīng)過程的特點(diǎn)，本項(xiàng)目各產(chǎn)品采用的技術(shù)方案為： （ 1）精制 DM（雙氧水法）：將 M、水和異丙醇配成漿態(tài)投入反應(yīng)釜中。目前國內(nèi)的生產(chǎn)廠家一般采用 M 與亞硝酸鈉反應(yīng)制 DM 的方法，此方法工序簡單、成本較低，但由于生產(chǎn)過程中有 NO和 NO2 的生成會(huì)對(duì)環(huán)境產(chǎn)生污染。 在 M的環(huán)己烷溶液中加入 KI，并通入 O3可以把 M氧化成 DM，降低溫度至 0℃左右可提高該反應(yīng)的選擇性。當(dāng)反應(yīng)溫度為 70℃時(shí)可將 M 氧化為 DM。 （ 7）其他方法 在催化劑存在的有機(jī)溶劑里，在一定溫度下氧化 M 制 DM。產(chǎn)品純度和收率均達(dá) 99%，但熔點(diǎn)低。此外反應(yīng)過程中的水的濃度相對(duì)于母液達(dá)到 10%時(shí)（重 量比）應(yīng)及時(shí)從母液中除去。 ①美國專利 6， 124， 467 中采用二甲基芐胺 (DMBA)為溶劑，催化活性隨胺的量增加而增加。d) . MS ( m/ z ) :332 (100 %) ,268 ,166 (97 %) ,108。 1H NMR ,δ : 7. 11(t) ， 7. 47 (00469939。 .：182～ 183℃ (文獻(xiàn)值 :183～ 184 ℃ ) 。反應(yīng)過程表示如下 : 干燥管的回流冷凝管，用 2 塊 Pt 箔 (相距 5 mm，面積為 179。 ②在干燥的筒形無隔膜電解槽內(nèi) ,裝上低溫溫度計(jì)和帶 CaCl2 系 , 近年來相繼報(bào)道了 NaClO2 H2O,Cu (NO3) 2N2O4 ,Fe (Ⅲ ) Na I O2 CH3CN 等數(shù)十種化學(xué)體系用于包括 2巰基苯并噻唑在內(nèi)的巰基化合物的偶聯(lián)。 （ 5）電解法生產(chǎn) DM ①用不銹鋼板 (1Crl8Nil9Ti)作電極，電解由 M與 6%NaOH 制成的鈉鹽，在6070℃時(shí)，以一支部 SRY2178。 ③在表面活性劑存在的條件下，用促進(jìn)劑 M在微堿性 (pH＝ 8)的溶液中與 H2O2 發(fā)生氧化反應(yīng)制 DM。 ② M 在 60℃ 70℃、 28%的氨水溶液中與 H2O2 發(fā)生氧化反應(yīng)，溶劑為水，可得熔點(diǎn)為 171175℃的 DM。反應(yīng)溫度 40℃，反應(yīng)時(shí)間 ，收率 9%。 ①在醇類水溶液中， M 與 10％的 H2O2(M:H2O2＝ 2:)發(fā)生氧化反應(yīng)制備 DM。這兩種途徑因是氣液反應(yīng)，應(yīng)盡可能增大氣液相接觸面積，使氯氣的吸收和氧化反應(yīng)迅速完成。 （ 3）用氯氣氯化制備 DM 反應(yīng)可以通過兩種途徑實(shí)現(xiàn)：①氯氣直接通過堿溶母液而轉(zhuǎn)化為次氯酸納，次氯酸納再與 M 懸浮液反應(yīng)生成 DM，經(jīng)后處理得成品。此反應(yīng)過程縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了產(chǎn)率，對(duì)環(huán)境無污染。 （ 2）以溴酸鉀為氧化劑制備 DM M與溴酸鉀在適當(dāng)?shù)臏囟确秶鷥?nèi) (50100℃ )發(fā)生氧化反應(yīng)制得 DM。用該方法生產(chǎn)的 DM，熔點(diǎn)一般為 170℃。此過程的最大優(yōu)點(diǎn)是可以不對(duì)原料中含有的鈣鹽進(jìn)行處理，鈣鹽的存在不僅不影響 DM 作為橡膠硫化促進(jìn)劑的使用，其本身還可以作為一種橡膠添加劑。產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如下： 表 31 DM 產(chǎn)品規(guī)格及質(zhì)量指標(biāo)（ HG247278） 指標(biāo)名稱 標(biāo)準(zhǔn) 外觀 淺黃色粉末 初熔點(diǎn)（干品） /℃ 180~184 加熱減量（ 75～ 80℃， 2h） /%，≤ 灰分含量 /%，≤ 細(xì)度（ 100 目篩余物） /%，≤ 0.05 鐵及其化合物被磁鐵吸出量 /%，≤ 游離促進(jìn)劑 M含量 /%，≤ 3 表 32 AE活性脂產(chǎn)品規(guī)格及質(zhì)量指標(biāo) 指標(biāo)名稱 標(biāo)準(zhǔn) 外觀 微黃色粉末 含量 ≥ 9% 干燥失重 ≤ % 熔點(diǎn) 126~135℃ 純度 ≥ 99.0% 溶解性 合格 表 33 頭孢吡肟鹽酸鹽產(chǎn)品規(guī)格及質(zhì)量指標(biāo) 指標(biāo)名稱 標(biāo)準(zhǔn) 外觀 白色或類白色結(jié)晶性粉末 鑒別（ HPLC） 陽性 吸收度（ 420nm， 12%） ≤ % 色級(jí)（ 12%） ≤ 6 PH 4~6 水分（ KF） ≤ % 純度 ≥ 99.0% 含量（ HPLC）以頭孢吡肟計(jì) ≥ 84% 最大未知峰值 ≤ % 丙酮 ≤ 2.0% 聚合物 ≤ % 比旋度 +39?0?~+47?0? 4 工藝技術(shù)方案 工藝技術(shù)方案的選擇 國內(nèi)外工藝 技術(shù)概況 國內(nèi)外工藝技術(shù)概況 目前高品質(zhì)藥用 DM 的生產(chǎn)方法主要是以工業(yè)橡膠硫化促進(jìn)劑 DM 為原料，使用苯類溶劑進(jìn)行結(jié)晶提純，得到藥用 DM。 同時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)其屬于國家發(fā)展和改革委 40 號(hào)令《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄 (2005 年本 )》中限制類、淘汰類工藝技術(shù)路線和產(chǎn)品，該產(chǎn)品方案完全符合國家產(chǎn)業(yè)政策、行業(yè)發(fā)展規(guī)劃、技術(shù)政策、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和國家清潔生產(chǎn)的要求。 以上分析表明：在技術(shù)的 可靠性、設(shè)備的設(shè)計(jì)和制造能力、生產(chǎn)的操作和管理經(jīng)驗(yàn)等方面，建設(shè) 2600t/a 頭孢類醫(yī)藥中間體生產(chǎn)項(xiàng)目的規(guī)模是可行的。d 關(guān)于裝置的生產(chǎn)管理 我國已經(jīng)建設(shè)了多套頭孢類醫(yī)藥中間體產(chǎn)品生產(chǎn)裝置，通過多年的實(shí)踐，在生產(chǎn)操作和管理方面，我國企業(yè)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，也已經(jīng)相當(dāng)熟練地掌握了頭孢類醫(yī)藥中間體產(chǎn)品生產(chǎn)的工藝技術(shù)。 c關(guān)于關(guān)鍵設(shè)備的引進(jìn) 基于我國目前材料生產(chǎn)和設(shè)備制造的能力，所有的裝備和材料均無需引進(jìn)，國內(nèi)已有成熟的制造經(jīng)驗(yàn)，完全可以立足于國產(chǎn)化。 b設(shè)備的設(shè)計(jì)、制造與供應(yīng) 我國在 2600t/a 頭孢類醫(yī)藥中間體生產(chǎn)項(xiàng)目設(shè)備設(shè)計(jì)上已具有牢固的基礎(chǔ)，主要設(shè)備的設(shè)計(jì)規(guī)模已超出本裝置需要規(guī)模，我國制造加工能力完全能夠滿 足本裝置建設(shè)需要。通過在實(shí)踐中不斷摸索，技術(shù)上已經(jīng)非常成熟、可靠。對(duì)于設(shè)計(jì)能力為 2000t/a 醫(yī)藥級(jí)精品 DM、 500t/a AE活性脂、 100t/a 頭孢吡肟鹽酸鹽的頭孢類醫(yī)藥中間體產(chǎn)品生產(chǎn)裝置，工藝技術(shù)及裝備完全可以立足于國產(chǎn)化。以下就技術(shù)的可靠性方面加以說明。建設(shè) 2600t/a 頭孢類醫(yī)藥中間體生產(chǎn)項(xiàng)目裝置，將有利于充分發(fā)揮這些條件的作用和效益，以降低建設(shè)投資，加快建設(shè)進(jìn)度， 提高整個(gè)企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益?，F(xiàn)就如下幾個(gè)方面進(jìn)行分析比較。 建設(shè)規(guī)模的確定，要考慮到市場的需求、資金的籌措、企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益以及廠址的建設(shè)條件等諸多方面的因素。 3 產(chǎn)品方案及生產(chǎn)規(guī)模 產(chǎn)品方案的選擇 根據(jù)山東金鐸醫(yī)藥科技有限公司自身目前的情況和發(fā)展規(guī)劃要求，確定新建項(xiàng)目產(chǎn)品方案為：醫(yī)藥級(jí)精品 DM、 AE活性脂和頭孢吡肟鹽酸鹽。 一般講，原材料價(jià)格的上漲會(huì)同步導(dǎo)致產(chǎn)品價(jià)格的升高，對(duì)企業(yè)的效益會(huì)有影響，但不會(huì)太大。如果原材料價(jià)格升高、而產(chǎn)品價(jià)格又 不相應(yīng)提高，就會(huì)降低企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益。主要的風(fēng)險(xiǎn)就是市場風(fēng)險(xiǎn)，一是產(chǎn)品銷售風(fēng)險(xiǎn)；二是原料和產(chǎn)品價(jià)格風(fēng)險(xiǎn)。所以，本項(xiàng)目及產(chǎn)品的市場競爭優(yōu)勢是明顯的。本項(xiàng)目在沂源縣民營工業(yè)園建設(shè)，可