【導(dǎo)讀】公司依托高?？蒲性核蛧鴥?nèi)知名研究機構(gòu)的研發(fā)優(yōu)勢，依托設(shè)備體。山東金鐸醫(yī)藥科技有限公司擬新上醫(yī)藥中間體項目，從精品DM、AE-活性脂入手，繼而開發(fā)高檔次的頭孢類醫(yī)藥中間體系列產(chǎn)品。人民共和國公司法》設(shè)有董事會、監(jiān)事會，由總經(jīng)理負責(zé)。管理、生產(chǎn)管理、財務(wù)、研發(fā)部等職能部門，本項目新增定員共16<>0人。和質(zhì)量保證體系。為適應(yīng)市場發(fā)展需求，山東金鐸醫(yī)藥科技有限公司計劃投資。95<>0<>0萬元，新建2<>0<>0<>0t/a醫(yī)藥級精品DM、5<>0<>0t/aAE-活性脂、1<>0<>0t/a頭孢吡肟鹽酸鹽裝置。公司為籌建本項目，根據(jù)有關(guān)規(guī)定，委托設(shè)。計單位名稱進行可行性研究報告編制?？陀^地反應(yīng)項目的實際情況，為上級主管部門、投資者和建設(shè)單位提供決策依據(jù)。得總體方案最佳化。工藝生產(chǎn)裝置盡可能采用流程化的原則，以節(jié)省占地、節(jié)約。采用節(jié)能技術(shù)和節(jié)能新產(chǎn)品，降低裝置運行能耗。地勢、氣象、交通運輸?shù)葪l件和發(fā)展規(guī)劃，本著利于生產(chǎn)，方便管理，確保安全，

　　

【正文】 在的有機溶劑里，在一定溫度下氧化 M 制 DM。在二甲基甲酰胺的溶液里加入一定量的過氧乙酸， 45滴表面活 性劑聚乙烯乙二醇醚，然后通入空氣。當(dāng)反應(yīng)溫度為 70℃時可將 M 氧化為 DM。收率 %， DM 純度 %。 在 M的環(huán)己烷溶液中加入 KI，并通入 O3可以把 M氧化成 DM，降低溫度至 0℃左右可提高該反應(yīng)的選擇性。 通過分析我們可以得出在以上各合成路線中，用溴化鉀、 H2O2 作氧化劑，造價較高，操作麻煩；使用電解的方法，難以實現(xiàn)工業(yè)化。目前國內(nèi)的生產(chǎn)廠家一般采用 M 與亞硝酸鈉反應(yīng)制 DM 的方法，此方法工序簡單、成本較低，但由于生產(chǎn)過程中有 NO和 NO2 的生成會對環(huán)境產(chǎn)生污染。 AE活性脂工藝技術(shù)方案選擇目 前通用、成熟的技術(shù)方案，其主要生產(chǎn)原理為：將一定量的二氯甲烷，丙酮加入反應(yīng)罐中，升溫至一定溫度，加入氨噻肟酸，攪拌，滴加三乙胺，降溫加入精品 DM，滴加亞磷酸三乙酯反應(yīng)一定時間，養(yǎng)晶一段時間，經(jīng)過濾、洗滌、干燥，即得 AE活性脂。 工藝技術(shù)方案的選擇 根據(jù)目標產(chǎn)品的性能要求，結(jié)合公司實際和反應(yīng)過程的特點，本項目各產(chǎn)品采用的技術(shù)方案為： （ 1）精制 DM（雙氧水法）：將 M、水和異丙醇配成漿態(tài)投入反應(yīng)釜中。然后向反應(yīng)釜中加入少量的稀硝酸及氫氧化鈉。在 4060℃反應(yīng)溫度下滴加雙氧水至反應(yīng)完全， 反應(yīng)物經(jīng)離心、水洗、氣流干燥后即得本項目產(chǎn)品，包裝儲存銷售。母液循環(huán)使用。將增濃的洗滌液混入母液。蒸發(fā)母液回收其中的異丙醇和多出的水分再回收利用。 （ 2）精制 DM（氧氣法）：采用青島科技大學(xué)研究開發(fā)的 DM清潔生產(chǎn)工藝，以氧氣為氧化劑，微量氧化氮為催化劑，選用異丙醇作為助劑，一步法生產(chǎn)高品質(zhì)醫(yī)藥級 DM。 （ 3）精制 DM（甲苯法）：采用甲苯作溶劑，將粗品 DM溶解、結(jié)晶、離心、水洗、真空干燥后即得精品 DM，包裝儲存銷售。 （ 4） AE 活性脂：在常壓反應(yīng)釜內(nèi)首先加入一定量的溶劑二氯甲烷、丙酮，開啟攪拌。然后加入 一定量的氨噻肟酸，滴加三乙胺反應(yīng)，加入精品 DM，滴加亞磷酸三乙酯反應(yīng)，結(jié)晶，維持一定的時間后，降溫至一定的溫度（ 0℃），放料至離心機進行過濾、洗滌、干燥，最后采用甲醇洗滌、真空干燥。即得本項目的最終產(chǎn)品，經(jīng)包裝后送成品庫儲存銷售，母液送去溶劑工段回收，回收的二氯甲烷、丙酮、甲醇返回循環(huán)使用。 （ 5）頭孢吡肟鹽酸鹽：在反應(yīng)罐中加入三氟三氯乙烷，依次加入 7ACA、六甲基二硅胺烷，氮氣保護下加入三甲基碘硅烷，回流一段時間，冷卻，加入N甲基吡咯烷和三甲基碘硅烷，滴加甲醇，滴加 6mol/l 的鹽酸，靜置，等料 液分層。打開反應(yīng)罐罐底閥分出水層，合并水相，加活性炭脫色，進行脫碳壓濾，滴加丙酮。靜置降溫養(yǎng)晶，對料液進行離心甩濾，丙酮洗料，干燥。加入純水，加入 7MPCA，降溫，滴加氫氧化鈉，加入丙酮，對料液進行減壓蒸餾。依次向反應(yīng)罐滴加鹽酸、丙酮，滴完后養(yǎng)晶一小時，離心甩濾，丙酮洗料，干燥即得頭孢吡肟粗鹽。 工藝技術(shù)特點 本項目建設(shè)規(guī)模及生產(chǎn)線設(shè)置情況如下： 1000t/a 醫(yī)藥級精制 DM（雙氧水法）生產(chǎn)線 1 條、 500t/a 醫(yī)藥級精制 DM（甲苯法）生產(chǎn)線 1條、 500t/a 醫(yī)藥級 精制 DM（氧氣法）生產(chǎn)線1條、 500t/a AE 活性脂生產(chǎn)線 1條、 100t/a 頭孢吡肟鹽酸鹽生產(chǎn)線 1條。 精制 DM（雙氧水法）工藝特點 精制 DM（雙氧水法）以粗品 M 為起始原料，經(jīng)雙氧水催化氧化、水洗、造粒、干燥，合成產(chǎn)品。達到醫(yī)藥級產(chǎn)品質(zhì)量指標，可應(yīng)用于高檔轎車輪胎加工企業(yè)和頭孢類消炎藥的生產(chǎn)，填補了國內(nèi)空白，可替代進口產(chǎn)品。該項目成功地將雙氧水催化氧化技術(shù)和濕法擠出造粒技術(shù)等先進技術(shù)應(yīng)用于 DM 的生產(chǎn)過程中，提高了產(chǎn)品純度，降低了生產(chǎn)成本，并減少了三廢排放，具有明顯的創(chuàng)新 性。 精制 DM（氧氣法）工藝特點 本項目采用青島科技大學(xué)研究開發(fā)的最新技術(shù)，屬第三代清潔生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)原料主要有 M（二巰基苯并噻唑）、氧氣、一氧化氮，該生產(chǎn)工藝采用國際上先進的催化 氧化生產(chǎn)工藝和異丙醇作溶劑，采用氧氣氧化 M，利用一氧化氮作催化劑，實現(xiàn)生產(chǎn)過程的無三廢排放，屬于綠色清潔化生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)過程中物料實行自動密閉輸送，溶劑與大氣環(huán)境隔絕，不僅提高了反應(yīng)速度，降低了生產(chǎn)成本，對現(xiàn)場工作人員也不產(chǎn)生危害。本工藝對改善傳統(tǒng)醫(yī)藥級 DM的生產(chǎn)環(huán)境，保證安全生產(chǎn)、降低成本，提高效率和質(zhì)量有著 重要意義。 精制 DM（甲苯法）工藝特點 將市場采購的粗品 DM 在溶劑甲苯中升溫溶解，然后經(jīng)結(jié)晶、離心、水洗、真空干燥后包裝。母液中的甲苯回收后循環(huán)使用。本工藝操作簡單、溶劑可有效地回收再利用，成本較低。 AE 活性脂生產(chǎn)工藝特點 AE活性脂清潔生產(chǎn)項目，由濟南大學(xué)醫(yī)藥中間體研究所提供技術(shù)支持，其生產(chǎn)原料有醫(yī)藥級精品 DM、氨噻肟酸、亞磷酸三乙脂、三乙胺，利用二氯甲烷、丙酮、甲醇作溶劑，在反應(yīng)罐中經(jīng)攪拌、加溫、降溫、養(yǎng)晶、過濾、干燥即得AE活性脂。其生產(chǎn)工藝在傳統(tǒng)工藝的基礎(chǔ) 上實現(xiàn)了對時間、溫度、加料量全過程的電腦控制，以降低反應(yīng)過程的盲目性、隨意性，提高了產(chǎn)品效率，降低了成本。對溶劑實行與環(huán)境隔絕，減少對工作人員的有害影響，有效地回收再利用。參加反應(yīng)的各種原料和溶劑全部反應(yīng)完全及回收再利用，沒有三廢排放，做到了生產(chǎn)工藝過程的清潔化。 頭孢吡肟鹽酸鹽生產(chǎn)工藝特點 本項目擬采用濟南大學(xué)醫(yī)藥中間體研究所的最新技術(shù)成果。頭孢吡肟鹽酸鹽的生產(chǎn)從 7ACA 做起，即采用 7ACA 和三嗪環(huán)為原料生產(chǎn) 7MPCA，再與 AE活性脂縮合、鹽酸成鹽生產(chǎn)頭孢吡肟鹽。 7MPCA 的合 成則采用三甲基碘硅烷作催化劑來制備。該方法具有收率高、顏色好、溶劑使用量小等優(yōu)點。 工藝流程和消耗定額 工藝流程概述 本項目產(chǎn)品主要是醫(yī)藥級精制 DM、 AE 活性脂、頭孢吡肟鹽酸鹽。其中精制DM采用 3 條不同的生產(chǎn)線生產(chǎn)，分別為雙氧水法、甲苯法、氧氣法。 項目工藝流程簡述： 1）精制 DM（雙氧水法）： ①稱量一定數(shù)量的原料 M和液堿，倒入溶解釜， M與堿反應(yīng)生成 M的鈉鹽溶液，按工藝要求升溫至 60℃，保持一定溫度攪拌 20 分鐘，進行真空蒸餾，壓濾，將料液打入中和釜。 ②配制 20%的稀硝酸注入稀酸計量槽，待溶解崗位向中和釜打完料后，升溫至工藝要求溫度時，控制進酸量至相應(yīng)規(guī)定時間，攪拌控制規(guī)定轉(zhuǎn)速，待到PH＝ 7時停止加酸，繼續(xù)攪拌 20 分鐘，通知分離崗位離心。 ③中和完成后，開啟離心機、洗滌，達到規(guī)定要求后卸料。 ④按要求配制 15%濃度的雙氧水注入雙氧水計量槽，將氧化釜升至 30℃，開啟攪拌，開始滴加雙氧水，待氧化完成后，繼續(xù)攪拌 30 分鐘，通知分離崗位離心。 ⑤氧化完成后，開啟離心機、洗滌，達到規(guī)定要求后卸料。 ⑥開啟干燥系統(tǒng)，升溫至規(guī)定溫度時開始加料，中間控制進風(fēng)、混 合和出口溫度。 ⑦開啟蒸餾系統(tǒng)，回收溶劑，回收的溶劑套用，分出的水分用于洗滌，多余的水送污水處理站。 2）精制 DM（氧氣法）：將 M、水和異丙醇配成漿態(tài)投入反應(yīng)器中。然后向反應(yīng)器中加少量的 N0。在 40~60℃反應(yīng)溫度下補充氧氣至反應(yīng)完全，反應(yīng)物經(jīng)離心、水洗、氣流干燥后包裝。母液循環(huán)使用。將增濃的洗滌液混入母液，蒸發(fā)母液回收其中的異丙醇和多出的水分。 3）精制 DM（甲苯法）： ①將粗品 DM 用提升機提到三樓平臺，投入溶解釜進行溶解，溶解溫度120℃左右，在溶解過程中通過排空管至冷凝器，將排 空的溶劑通過冷凝器冷凝后進行分水回流。 ②溶解完后進行熱過濾除去雜質(zhì)，在熱過濾期間過濾器及管道夾層須保溫120℃，然后迅速過濾到結(jié)晶釜。往結(jié)晶釜放料時通過排空冷凝器，經(jīng)冷卻自動回流至儲罐。 ③在結(jié)晶釜降溫結(jié)晶后通過真空抽濾、離心，然后將產(chǎn)品放入真空干燥機烘干。 ④在烘干過程中采用雙錐回轉(zhuǎn)式真空干燥機，用列管式冷凝器進行冷卻回收溶劑，干燥完成后進行粉碎、包裝。 4） AE活性脂合成工藝 在常壓反應(yīng)釜內(nèi)首先加入一定量的溶劑二氯甲烷、丙酮開啟攪拌。然后加入一定量的氨噻肟酸，滴入三乙胺反應(yīng)，加入高品質(zhì) DM，滴加亞磷酸三乙脂反應(yīng)、結(jié)晶，維持一定的時間后，降溫至一定的溫度（ 0℃），放料至離心機進行過濾、洗滌以及干燥，采用甲醇洗滌，真空干燥。干燥后的物料即為本項目的最終產(chǎn)品，經(jīng)包裝后送成品庫儲存、外售；母液送去溶劑回收系統(tǒng)回收，回收的二氯甲烷、丙酮、甲醇返回循環(huán)使用。 反應(yīng)方程式如下： 5）溶劑回收流程 ①甲醇的回收 甲醇主要用于淋洗，含有二氯甲烷、丙酮和水，因為甲醇和水形成共沸物，普通精餾方法難以分離，該項目采用萃取精餾方法。首先將母液送至萃取罐，加入萃取劑進行萃取，將萃取后的水相抽到廢水塔蒸餾 ，將殘存的甲醇和萃取劑蒸出再用，萃取出的有機相抽到甲醇精餾塔進行蒸餾脫水，分得的萃取劑循環(huán)利用，得到的純甲醇，循環(huán)使用。 ②二氯甲烷的回收 母液中主要含二氯甲烷等，由二氯甲烷回收泵送至二氯甲烷回收釜，用蒸汽加熱，氣體進入二氯甲烷冷凝器用循環(huán)冷卻水和低溫鹽水兩級冷凝，冷凝后的二氯甲烷返回生產(chǎn)工序循環(huán)使用。 ③丙酮的回收 首先在丙酮粗蒸塔加入物料，等到粗蒸塔釜內(nèi)料液達到 50%，開啟蒸汽，蒸汽上升，很快精餾塔有回流，回流半個小時，開始采出料液，保持回流500l/h，按照塔中、塔底和塔頂?shù)臏囟龋?調(diào)整采出量和蒸汽用量。密切關(guān)注塔底液位，不定時排放廢渣。 粗蒸塔采出的物料是除掉雜質(zhì)的丙酮，進入到丙酮中間儲罐。啟動丙酮物料泵向丙酮精餾塔內(nèi)打入丙酮，約占塔釜體積的 70%，打開蒸汽，蒸汽上升，很快有回流，開始完全回流，塔平衡 2 小時，開始加大進料量，加大蒸汽量，控制塔頂、塔中和塔底的溫度，調(diào)整采出量和蒸汽用量?；厥盏谋祷厣a(chǎn)工序循環(huán)使用。 6）頭孢吡肟鹽酸鹽生產(chǎn)工藝 ① 7MPCA 合成工序 開啟反應(yīng)罐攪拌，加入三氟三氯乙烷，依次加入 7ACA、六甲基二硅胺烷，氮氣保護下加入三甲基碘硅烷，回流 反應(yīng) 10 小時。冷卻，加入 N甲基吡咯烷和三甲基碘硅烷，滴加甲醇，滴加 6mol/L 的鹽酸，靜置，等料液分層。打開反應(yīng)罐罐底閥把水層用泵分離到反應(yīng)罐中，合并水相。 反應(yīng)如下： ② 7MPCA 結(jié)晶離心干燥工序 將水相合并加活性炭脫色 30 分鐘后，進行脫碳壓濾。壓濾完畢，滴加丙酮，控制滴加速度。滴加完畢后，靜置降溫養(yǎng)晶 3 小時，養(yǎng)晶結(jié)束后，開始對料液進行離心甩濾，甩濾完畢用丙酮洗料。 洗滌完畢把料移至干燥器進行干燥，熱水溫度 35177。 2℃，真空度≤0.08MPa。 ③頭孢吡肟鹽酸鹽合成工序 加入純化水，加入 7MPCA，降溫，滴加氫氧化鈉，控制 PH=5.8177。 ，加入丙酮，用氫氧化鈉溶液重新調(diào)節(jié) PH=6.8177。 ，對料液進行減壓蒸餾。開啟反應(yīng)罐鹽酸滴加閥門，調(diào)節(jié)溶液 PH=1~2。 ④頭孢吡肟鹽酸鹽結(jié)晶、離心、干燥工序 PH 穩(wěn)定后，把料液繼續(xù)降溫至 5℃以下，滴加丙酮， 15 分鐘以內(nèi)滴完，滴完后養(yǎng)晶 i個小時。養(yǎng)晶結(jié)束后，打開反應(yīng)罐罐底閥把料轉(zhuǎn)移到離心機，放料結(jié)束后開啟離心機，對料液進行離心甩濾，甩濾完畢，用丙酮洗料，把固體料轉(zhuǎn)移至干燥器，進行干燥。 物料平衡 物料平衡見圖 41~5。 圖 41 精制 DM（雙氧水法）物料平衡圖 圖 42 精制 DM（氧氣法）物料平衡圖 圖 43 精制 DM（甲苯法）物料平衡圖 圖 44 AE活性脂合成工藝物料平衡圖 圖 45 頭孢吡肟鹽酸鹽合成工藝物料平衡圖 原材料、輔助材料和燃料、動力消耗定額 原材料、輔助材料消耗定額 (1) 精制 DM（雙氧水法）工藝消耗定額 表 41精制 DM（雙氧水法）原材料、輔助材料消耗定額表 序號 名稱 規(guī)格 單位消耗 （ t/t） 年消耗量 （ t） 包裝方式 備注 1 促進劑 M 99% 1.006 1006 袋裝 外購 2 液堿 32% 243 罐裝 外購 3 硝酸 40% 94 罐裝 外購 4 雙氧水 % 罐裝 外購 5 軟化水 1.006 1006 罐裝 自產(chǎn) 6 異丙醇 98% 0.086