【正文】 經(jīng)口中毒者，應(yīng)首先抽出胃液和毒物，并用微溫的2％碳酸氫鈉溶液或1％鹽水反復(fù)洗胃，直至洗出液中無(wú)農(nóng)藥味，然后給予硫酸鎂導(dǎo)瀉。若不及時(shí)搶救，AChE可在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就“老化”。地美溴按地美溴銨為一種作用時(shí)間較長(zhǎng)的易逆性抗膽堿酯酶藥，主要用于青光眼治療，適用于治療無(wú)晶狀體畸形的開角型青光眼及對(duì)其他藥物無(wú)效的青光眼病人。依酚氯銨依酚氯銨抗 AChE作用明顯減弱，但對(duì)骨骼肌仍有較強(qiáng)作用，本藥顯效較快，但維持時(shí)間較短，用藥后可立即改善癥狀，使肌肉收縮力增強(qiáng)，但維持時(shí)間很短，5～15分鐘后作用消失，故不宜作為治療用藥。與毛果蕓香堿相比，本藥奏效較快，刺激性亦較強(qiáng)，長(zhǎng)期給藥時(shí)，患者不易耐受，可先用本藥滴眼數(shù)次后，改用毛果蕓香堿維持療效。其結(jié)構(gòu)為叔胺類化合物，可進(jìn)入中樞。吡斯的明吡斯的明的作用類似于新斯的明，起效緩慢，作用時(shí)間較長(zhǎng)。過量時(shí)可導(dǎo)致膽堿能危象，表現(xiàn)為大量出汗、尿便失禁、瞳孔縮小、睫狀肌痙攣、前額疼痛和心律失常?！倔w內(nèi)過程］為季鉸類化合物，其溴化物口服后吸收少而不規(guī)則，新斯的明既可被血漿中的AChE水解，亦可在肝臟代謝?！九R床應(yīng)用】抗AChE藥主要用于治療重癥肌無(wú)力、腹氣脹和尿潴留、青光眼和解救競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量中毒。，但亦有一定的直接興奮作用。一、易逆性抗AChE藥 【藥理作用與機(jī)制】，并可收縮瞳孔括約肌和睫狀肌，而引起縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣，使視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)。第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶（AChE）和假性膽堿酯酶兩類，前類亦稱真性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，后一類膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿特異性較低。 除興奮眼內(nèi)瞳孔括約肌和睫狀肌外，本藥還能興奮腸道平滑肌、支氣管平滑肌、子宮、膀胱及膽道平滑肌。（3）調(diào)節(jié)痙攣：毛果蕓香堿激動(dòng)睫狀肌M受體使環(huán)狀肌纖維向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性變凸，屈光度增加，此時(shí)只適合于視近物，而難以看清遠(yuǎn)物。二、生物堿類毛果蕓香堿毛果蕓香堿（pilocarpine，匹魯卡品），是從南美洲小灌木毛果蕓香屬植物中提出的生物堿。但選擇性差、作用廣泛、副作用較多，且阿托品對(duì)它的解毒效果差，故較少全身給藥，目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。此外，ACh尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體，使交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮，肌肉收縮。 ACh可明顯興奮胃腸道，增加其收縮幅度和張力，也可增加胃腸平滑肌蠕動(dòng)，并可促進(jìn)胃腸分泌，產(chǎn)生惡心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等癥狀。心室的膽堿能神經(jīng)支配較少，因此，盡管ACh對(duì)心室肌有一定抑制作用，但它對(duì)心房收縮的抑制作用大于心室。ACh能使竇房結(jié)舒張期自動(dòng)除極延緩、復(fù)極化電流增加，從而延長(zhǎng)動(dòng)作電位達(dá)閾值的時(shí)間，導(dǎo)致心率減慢。因作用廣泛，選擇性差，主要用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。如竇房結(jié)，當(dāng)腎上腺素能神經(jīng)興奮時(shí)，引起心率加快；但膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)則引起心率減慢，是以后者效應(yīng)為優(yōu)勢(shì)的。（二）受體分型膽堿受體亞型 五種亞型：MMMMM5。且被攝取2攝入組織的NA并不貯存而很快被細(xì)胞內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和MAO所破壞，因此可認(rèn)為，攝取1為貯存型攝取，攝取2為代謝型攝取。攝取進(jìn)入神經(jīng)末梢突觸的NA可進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入囊泡中貯存，即為囊泡攝取。進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡與ATP和囊泡蛋白并存。在整個(gè)合成過程中酪氨酸羥化酶是作為一種限速酶。5對(duì)病人始終負(fù)責(zé)，密切觀察用藥后的反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整劑量或更換藥物。麻醉藥品的濫用不僅對(duì)用藥者危害大，對(duì)社會(huì)危害也極大。長(zhǎng)期連續(xù)使用某種藥物，停藥后發(fā)生主觀不適或出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷癥狀稱依賴性。、遺傳異常、心理因素等也會(huì)影響藥物的作用、因時(shí)以及用藥時(shí)間的長(zhǎng)短等而異。老年人肝腎功能減退，藥物消除率下降。臨床應(yīng)選用療效協(xié)同而毒性拮抗的藥物配伍應(yīng)用。藥物首先進(jìn)入中央室，進(jìn)入中央室的藥物又向周邊室分布，中央室和周邊室之間分布達(dá)平衡需要一定時(shí)間過程。(五)房室模型藥物進(jìn)入機(jī)體后，從體內(nèi)消除過程比較復(fù)雜。半衰期與消除速率常數(shù)之間的關(guān)系可用t1/2=。立即達(dá)到有效血濃所需要的劑量稱負(fù)荷量（DL）。此時(shí)血藥濃度穩(wěn)定在下一次給藥前的谷濃度和藥后的峰濃度之間。又稱恒量消除。(bioavilability)亦可用口服藥物的時(shí)量關(guān)系曲線下面積（AUC）與靜脈注射時(shí)時(shí)量關(guān)系的曲線下面積比值來(lái)表示，即 F=AUC（口服）/AUC（靜脈）100%(三)．藥物消除動(dòng)力學(xué)：體內(nèi)藥物按瞬時(shí)血藥濃度（或體內(nèi)藥量）以恒定的百分比消除，稱一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，又稱恒比消除。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物部分可自乳汁排泄。原形經(jīng)腎臟排泄的藥物在腎小管可被重吸收，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。肝藥酶具有活性有限、個(gè)體差異大、易受藥物的誘導(dǎo)和抑制的特點(diǎn)。分布容積（Vd）等于體內(nèi)總藥量（mg）與血藥濃度（mg/L）的比值。②藥物與血漿蛋白結(jié)合率：結(jié)合藥不能通過生物膜，只有游離藥物才能向組織分布。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，分子態(tài)多，易通過生物膜；弱堿性藥物則相反。分子小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物易通過生物膜。[教學(xué)內(nèi)容]（一）藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝和排泄）(absorption)吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程。第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)目的要求、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄的基本概念及影響因素。4．鈣離子(calcium ion)(七)受體的調(diào)節(jié)(the regulation of receptor)(downregulation)：受體脫敏(receptor desensitization)受體長(zhǎng)期反復(fù)與激動(dòng)藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目減少或?qū)?dòng)藥的敏感性降低。3．具有酪氨酸激酶活性受體(tyrosine kinase activity receptor)胰島素（insulin）、上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(plateletderived growth factor, PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factorβ,TGFβ)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulinlike growth factor)等受體屬具有酪氨酸激酶活性的受體。E/Emax = *L+/(KD + *L+)= *L’+/*L’+ + KD(1+*I+/KI)*L’+/*L+ – 1 = [L]/KI [L’]/[L] 是劑量比(dose ratio),如將[L] 到[L]/[L]倍, 即能克服[I]的拮抗作用。0≤α≤100%，E/Emax = α[AR]/[RT] 儲(chǔ)備受體(spare receptors by Stephenson 1956)沉默受體(silent receptors)(2)速率學(xué)說(shuō)(rate theory)(3)二態(tài)學(xué)說(shuō)(twomodel theory)5．激動(dòng)藥與拮抗藥（1）激動(dòng)藥(agonist)與受體有親和力又有內(nèi)在活性藥物。受體的性質(zhì)：a 靈敏性(sensitivity)b 特異性(specificity)c 飽和性(saturability)d 可逆性(reversibility)〔R〕+ 〔L〕≒〔RL〕→效應(yīng)〔E〕+ 〔S〕≒〔ES〕≒〔ES〕’→ E + 代謝物質(zhì) e 多樣性(multiplevariation)2．配體(ligand)能與藥物特異性結(jié)合的物質(zhì)（如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或藥物）。半數(shù)致死量（median lethal dose,LD50）引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物死亡的藥物劑量。半數(shù)有效濃度（concentration for 50% of maximum effect, EC50）引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物反應(yīng)的藥物劑量。最大效應(yīng)(效能，maximum efficacy,Emax)藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。劑量反應(yīng)曲線(doseresponse curve)藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或濃度為橫坐標(biāo)做圖得量效曲線。（4）停藥反應(yīng)(withdrawal reaction, rebound, 反跳)突然停藥原有的疾病加劇。（1）副作用(side reaction)在治療劑量下，藥物產(chǎn)生的與治療目的無(wú)關(guān)的其他效應(yīng)。（1）對(duì)因治療（etiological treatment）用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，成對(duì)因治療，或稱治本。藥理效應(yīng)(pharmacological effect)是機(jī)體器官原有功能水平的改變，是藥物作用的結(jié)果。了解構(gòu)效關(guān)系。⑷剛上市的新藥：對(duì)其活性、副作用還要進(jìn)一步觀察。藥理學(xué)和藥物治療學(xué)，2000，北京：人民衛(wèi)生出版社。2．藥理學(xué)的發(fā)展德國(guó)化學(xué)家 (17831841)分離嗎啡；后來(lái)相繼發(fā)現(xiàn)士的(1819)，咖啡因(1819)，奎寧(1820)，阿托品(1831)；德國(guó)微生物學(xué)家 (1906)發(fā)現(xiàn)新胂凡納明；(18201879)建立第一個(gè)藥理學(xué)試驗(yàn)室；J （1905）提出受體學(xué)說(shuō)；20世紀(jì)藥理學(xué)新領(lǐng)域及新藥的發(fā)現(xiàn)：抗生素、抗精神病藥、抗高血壓藥、鎮(zhèn)痛藥、基因藥等。3．藥效動(dòng)力學(xué)(藥效學(xué),pharmacodynamics)研究藥物對(duì)機(jī)體的作用、作用規(guī)律及作用原理。熟悉藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)。c停藥反應(yīng)：指長(zhǎng)期用藥時(shí)突然停藥出現(xiàn)原有疾病加劇。1）機(jī)制相關(guān)的不良反應(yīng)MBADR：起因于藥物治療作用相同的藥理機(jī)制，依據(jù)機(jī)制可預(yù)期。熟悉構(gòu)效關(guān)系，跨膜信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞內(nèi)信使 】藥物作用與藥理效應(yīng) ①藥物作用：指藥物導(dǎo)致效應(yīng)的初始反應(yīng)。抗生素的后效應(yīng)(Postantibiotic Effect, PAE)是指細(xì)菌在接觸抗生素后雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，對(duì)微生物的抑制作用依然維持一段時(shí)間的效應(yīng)。配伍禁忌即2種或2種以上藥物互相配伍后，由于藥理作用相反，使藥效降低、甚至抵消的現(xiàn)象。長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥，都能產(chǎn)生習(xí)慣性。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)的研究為臨床合理用藥、避免藥物不良反應(yīng)和新藥研究提 供依據(jù)，也為促進(jìn)生命科學(xué)發(fā)展發(fā)揮重要作用。特別適用于危機(jī)病例搶救（代表藥）的作用特點(diǎn) ，又分為A,B,C三類，阻斷心肌B受體同時(shí)也有阻滯鈉通道作用，降低自律，減慢傳導(dǎo)，縮短復(fù)極時(shí)間（即延長(zhǎng)APD），抑制多種鉀電流，明顯阻滯鉀外流，故又稱鉀通道阻滯劑，代表藥胺碘酮，索他洛爾，阻滯鈣內(nèi)流，降低竇房結(jié)，房室結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)房室結(jié)不應(yīng)期，維拉帕米，地爾硫卓 硝酸甘油經(jīng)平滑肌細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶催化，釋放一氧化氮NO，NO激活鳥甘酸環(huán)化酶GC，增加第二信使cGMP的生成，活化cGMP依賴性蛋白激酶，最終使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，平滑肌松弛；促進(jìn)內(nèi)源性PGI2生成與釋放，增加血小板cGMP生成，抑制血小板聚集和黏附 ，鈣通道阻滯藥抗心絞痛作用機(jī)制B受體阻斷藥：阻斷心臟B受體，減慢心率，降低血壓，減弱心肌收縮力以降低心肌氧耗；改善心肌缺血區(qū)供血；改善心肌代謝；促進(jìn)氧合血紅蛋白解離，增加組織供氧鈣通道阻滯藥：通過擴(kuò)張血管減輕心臟負(fù)荷以及抑制心肌收縮力減慢心率以降低心肌氧耗；通過擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈以及促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)開放來(lái)增加缺血區(qū)供血和心肌氧供；保護(hù)缺血心肌細(xì)胞；抑制血小板聚集和黏附，臨床，不良，中毒防治藥理：：選擇性與心肌細(xì)胞膜上受體鈉鉀AIP泵酶結(jié)合并抑制其活性，使鈉鉀泵能量供應(yīng)障礙，細(xì)胞內(nèi)鈉離子增多抑制鈉鈣反向轉(zhuǎn)運(yùn)體導(dǎo)致鈣外流減少，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增高心肌收能力：對(duì)正常心率影響小，但對(duì)心率加快及伴有房顫的心功能不全患者可顯著減慢心率，機(jī)制為抑制竇弓壓力感受器細(xì)胞膜上鈉鉀AIP酶，恢復(fù)竇弓壓力感受器敏感性，降低過高的交感神經(jīng)活性，減慢心率：降低竇房結(jié)提高蒲肯野纖維自律性；減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度；縮短心房延長(zhǎng)房室結(jié)不應(yīng)期：對(duì)充血性心力衰竭CHF患者有利尿，擴(kuò)血管作用臨床：治療各型心力衰竭；治療某些心律失常，如心房纖顫、心室撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 不良：為毒性反應(yīng)，為最危險(xiǎn)毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為各型快速型心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過緩； ，為最常見早期癥狀，厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；，頭痛、頭暈、疲倦、失眠、譫妄等，還可見視覺異常如黃視、綠視、視物模糊等，為中毒先兆和停藥指征之一中毒防治：輕度者及時(shí)停藥及使用排鉀利尿藥中毒癥狀可自行消失，重度者采取如下措施： ：快速型心律失常；：與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)鈉鉀ATP酶恢復(fù)酶活性，室性心動(dòng)過速 ：室性心動(dòng)過速和室顫：房室傳導(dǎo)阻滯，竇性心動(dòng)過緩 ：極嚴(yán)重中毒 抑制ACE，減少血液循環(huán)和局部組織中AngII的產(chǎn)生，減輕其不利作用，改善血流動(dòng)力學(xué)；增加緩激肽的水平阻止和逆轉(zhuǎn)心血管肥厚和重構(gòu)，提高心血管的順應(yīng)性 、中、低效能利尿藥的藥理，臨床，不良高：，抑制鈉鉀2氯同向轉(zhuǎn)運(yùn)體，阻礙腎臟稀釋、濃縮功能，利尿，擴(kuò)血管，代表藥呋塞米，；急慢性腎衰；高鈣血癥；加速某些毒物的排泄，低血容量，血鈉，血鉀，低氯性堿血癥，高尿酸血癥；耳毒性；其他，如胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)中：，抑制鈉氯同向轉(zhuǎn)運(yùn)體，阻礙稀釋不阻礙濃縮功能，抑制碳酸酐酶，利尿，針對(duì)尿崩癥患者抗利尿減尿量和口渴癥狀，降血壓，代表藥噻嗪類氫氯噻嗪和非噻嗪類氯噻酮 ；高血壓??；慢性心功能不全；尿崩癥；高尿鈣伴有腎結(jié)石 ，低血鉀、血鈉、血鎂，低氯性堿血癥，高尿酸血癥，高脂血癥，高血糖；過敏反應(yīng) 低：，分保鉀利尿藥和碳酸酐酶抑制劑，前者干擾鉀鈉交換，代表藥螺內(nèi)酯，后者抑制碳酸酐酶活性，干擾氫鈉交換，代表藥乙酰唑胺 ；急性高山??；堿化尿液；糾正代謝性堿中毒；胃腸道反應(yīng)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如頭痛倦怠精神錯(cuò)亂；性激素樣作用，男性乳腺發(fā)育，女性月經(jīng)不調(diào)等，各類的代表藥，作用機(jī)制，；臨床應(yīng)用 ：激動(dòng)B受體激活支氣管平滑肌的腺苷酸環(huán)化酶，催化環(huán)磷酸腺苷合成cAMP,激活cAMP依賴的蛋白酶而松弛支氣管平滑肌，代表藥短效沙丁胺醇特布他林，長(zhǎng)效福莫特羅，臨床支氣管哮喘急性發(fā)作一線治療藥物，慢性哮喘以及慢性阻塞性肺病；：阻斷支氣管平滑肌上M受體，代表藥為異丙托溴銨，臨床用于防治支氣管哮喘和喘息性慢性支氣管炎：抑制磷酸二酯酶，阻斷腺苷作用，促腎上腺髓質(zhì)釋放內(nèi)源性兒茶酚胺，代表藥氨茶堿、茶堿，臨床支氣管哮喘一線治療藥物，慢性阻塞性肺病，心源性哮喘：穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，抑制過敏介質(zhì)釋放，阻斷引起支氣管痙攣的神經(jīng)反射，降低哮喘患者的氣道反應(yīng)性；代表藥色甘酸鈉，臨