【正文】 多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構內(nèi)參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。四、名詞解釋植入性醫(yī)療器械(Implantable Medical Device)：是指任何通過外科手術達到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或為替代上表皮或眼表面。6．其他醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱應規(guī)范。（2）產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。③ 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。（3）臨床試驗報告① 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。③ 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據(jù)情況設置合理對照。（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產(chǎn)品標準的內(nèi)容進行了修訂并提供了新版的注冊產(chǎn)品標準，應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。標準編制說明應包括下列內(nèi)容：① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；② 引用或參照的相關標準和資料；③ 管理類別確定的依據(jù)；④ 產(chǎn)品概述及主要技術條款確定的依據(jù)；⑤ 其他需要說明的內(nèi)容。2．注冊產(chǎn)品標準（1）根據(jù)《醫(yī)療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產(chǎn)品標準應符合國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的要求。沒有國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中無相應產(chǎn)品名稱的產(chǎn)品，其命名應以體現(xiàn)產(chǎn)品技術結(jié)構特征、功能屬性為基本原則，并應符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》中有關規(guī)定。6．質(zhì)量跟蹤報告（適用于重新注冊產(chǎn)品）（1）為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議制造商在質(zhì)量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量，如果產(chǎn)品型號間差異較大時,應提供不同型號產(chǎn)品銷售情況；根據(jù)產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。對于所采取的措施應予以明確。② 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。⑤ 試驗組和對照組應采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統(tǒng)一的方案進行試驗。（2）臨床試驗方案① 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規(guī)療效評價標準。（4）對于重新注冊產(chǎn)品的注冊產(chǎn)品標準，若制造商在原注冊產(chǎn)品標準基礎上進行了修訂，制造商在申報產(chǎn)品重新注冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。注冊產(chǎn)品標準中技術要求及試驗方法均應是已經(jīng)過驗證的。（7）制造商認為應在技術報告中提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其他資料。（5）產(chǎn)品有效期（貨架壽命）確定依據(jù)。（4）植入人體的各種材料必須對人體是安全的，不能對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應。1．技術報告（1）國內(nèi)外同類產(chǎn)品動態(tài)分析，包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報產(chǎn)品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便于全面了解同類產(chǎn)品的國內(nèi)外發(fā)展狀況。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。申請人/制造商應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。該類醫(yī)療器械在注冊時需要提供較多的技術支持性資料。傳染性病原體：未被分類的病原體、朊蛋白以及類似的實體，如瘋牛病因子、羊癢病因子等。醫(yī)療器械：同《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》中的定義。（四）對于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動物種類需提供該物種適合用于人體使用的相關研究資料。五、其它需要注意的問題（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也需參照此指導原則。如因檢測方法造成病毒降低量＜4 logs時，需盲傳三代，如無病毒檢出,才可認定是有效的滅活病毒工藝。如果制品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，需要分別進行病毒滅活效果驗證。表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。（三）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。（一）動物源安全性技術資料這一部分的資料可參照境內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術報告和產(chǎn)品風險分析報告的內(nèi)容，至少包括：使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其它材料替代，以及動物源性材料與其它材料的比較分析；對所取材動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；對飼養(yǎng)、取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，需提交原件或公證件），以及對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；（注：該項內(nèi)容可按照ISO 22442進行提供）對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施，以及清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關資料；對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關資料（具體內(nèi)容可參見本指導原則第四章）；生產(chǎn)者對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。這些控制指標可能是通過生物化學方法測定的免疫學指標，也可能是通過物理的或化學的方法測定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術指標（例如殘留細胞數(shù)量、雜蛋白含量等）。對感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析需包括動物的飼養(yǎng)、運輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個環(huán)節(jié)。）對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關資料（具體內(nèi)容可參見本指導原則第四章）；對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關資料。此外，定點飼養(yǎng)、定點采購、定點屠殺，以及根據(jù)國家相關規(guī)定進行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風險的必要手段。鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫(yī)療器械的風險起著重要作用。本指導原則同樣適用于采用了動物組織的衍生物或由動物體自然獲取的物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）的醫(yī)療器械。因此，對于動物源性醫(yī)療器械安全性的評價，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多的方面的內(nèi)容。去除：使病毒和傳染性病原體的數(shù)量減少的過程。衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質(zhì)。（四）對于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動物種類應提供該物種適合用于人體使用的相關研究資料。四、其他需要注意的問題（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也應參照此指導原則。如因檢測方法造成病毒降低量＜4 logs時，應盲傳三代，如無病毒檢出,才可認定是有效的病毒滅活工藝。如果制品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，應分別進行病毒滅活效果驗證。表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。（3）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權的考慮，應在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。④ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施，以及清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關資料；⑤ 對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關資料（具體內(nèi)容可參見本章第（二）節(jié)）；⑥ 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少應包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。注冊產(chǎn)品標準的編制說明中應給出制定這些具體指標及檢測方法的科學依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。因此，產(chǎn)品風險分析報告應至少增加以下內(nèi)容：① 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其他材料替代，以及動物源性材料與其他材料的比較分析；② 對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運輸?shù)确矫妫┖拖鄳目刂拼胧?；?對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；④ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；⑤ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施。（2）風險分析報告對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險的分析、控制以及殘余風險的分析。對于動物源性材料帶來的免疫原性風險的降低，一般采用在生產(chǎn)工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質(zhì)變性等物理的和/或化學的處理步驟，生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動物源性材料所具有風險的高低。二、適用范圍本指導原則適用于全部或部分采用無生命動物組織制成的或取材于動物組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫(yī)療器械除 外）的注冊申報。本指導原則是對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。對于其他注冊申報資料的要求，申請者/制造商應按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的相關要求并參照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》、《醫(yī)療器械標準管理辦法(試行)》、《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》、《關于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關事宜的公告》（國食藥監(jiān)械［2006］407號）、《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》等其他相關法規(guī)文件的要求。動物組織及其衍生物的使用可能會比非動物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）