【正文】 的公告(國食藥監(jiān)械[2006]407號)為防止牛海綿狀腦?。ㄒ韵潞喎Q瘋牛?。┩ㄟ^使用醫(yī)療器械途徑傳入我國，國家藥品監(jiān)督管理局曾于2002年3月22日發(fā)布《關(guān)于禁止從發(fā)生瘋牛病的國家或者地區(qū)進口和銷售含有牛羊組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品的公告》（國藥監(jiān)械〔2002〕112號），對含有牛羊組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品進口和銷售問題作出了規(guī)定。申請注冊時，應(yīng)提供瘋牛病傳播的風(fēng)險評估以及相應(yīng)的控制措施等技術(shù)文件，說明產(chǎn)品不存在傳播瘋牛病的風(fēng)險。通過技術(shù)審評決定是否予以注冊。國家食品藥品監(jiān)督管理局二○○六年八月二日本內(nèi)容來源于政府官方網(wǎng)站，如需引用，請以正式文件為準(zhǔn)。申請人/制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。本指導(dǎo)原則同樣適用于采用動物組織衍生 物或由動物體自然獲取物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）制成的 醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報。然而，這些處理步驟以及滅活和去除病毒和／或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能為代價的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。（3）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)作為產(chǎn)品的重要技術(shù)信息，所取材動物的種類和部位應(yīng)在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以明確。注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對物理和/或化學(xué)處理具有不同的耐受性。3．關(guān)于朊蛋白由于目前尚無朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對去除朊蛋白的工藝還很難驗證，因此對牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對源頭進行控制。（五）對于ISO 224421:2007附錄C中提到的動物油脂衍生物、獸炭和氨基酸，若證明其處理過程符合ISO 224421:2007 附錄C，則可不提交其處理過程的病毒滅活有效性驗證試驗資料，但其他部分資料仍應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)和本指導(dǎo)原則的要求。滅活：降低病毒和/或傳染性病原體引起感染或者致病反應(yīng)的能力的過程。本指導(dǎo)原則僅是針對申報資料中有關(guān)技術(shù)性文件（產(chǎn)品技術(shù)報告、產(chǎn)品風(fēng)險分析報告、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品說明書）撰寫時在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，針對動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點需特別關(guān)注和增加論述的內(nèi)容，對于其他注冊申報資料的要求，申請者應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的相關(guān)要求并參照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法(試行)》、《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》、《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械［2006］407號）、《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則》等其它相關(guān)法規(guī)文件的要求，并根據(jù)所申報醫(yī)療器械的自身特點進行準(zhǔn)備。對于動物源性材料帶來的免疫原性風(fēng)險的降低，一般采用在生產(chǎn)工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質(zhì)變性等物理的和/或化學(xué)的處理步驟，生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。因此，在產(chǎn)品風(fēng)險分析報告中需至少增加以下內(nèi)容：使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其它材料替代，或者動物源性材料與其它材料的比較具有何種優(yōu)勢；對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施；對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施；對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施；對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施。（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對物理化學(xué)處理具有不同的耐受性。（三）關(guān)于朊蛋白由于目前尚沒有朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對去除朊蛋白的工藝還很難驗證，因此對牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對源頭進行控制。（五）對于ISO 224421:2007附錄C中提到的動物油脂衍生物、獸炭和氨基酸，若證明其處理過程符合ISO 224421:2007 附錄C，則可不提交其處理過程的病毒滅活有效性驗證試驗資料，但其它部分資料仍需符合相關(guān)法規(guī)和本指導(dǎo)原則的要求。去除：使病毒和傳播性病原體的數(shù)量減少的過程。若不適用，應(yīng)詳細闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。（2）對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適于人體使用的相關(guān)研究資料。產(chǎn)品有效期的確定應(yīng)該建立在科學(xué)試驗的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。（2）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括正文和標(biāo)準(zhǔn)編制說明。② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應(yīng)按照試驗?zāi)康?、試驗類型（?yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。失訪病例應(yīng)明確失訪原因。（2）為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：① 材料及材料供應(yīng)商② 加工工藝③ 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)④ 預(yù)期用途⑤ 包裝材料⑥ 滅菌方式若存在任何一種涉及產(chǎn)品的技術(shù)性變化，則制造商應(yīng)提交該變化是否會帶來新風(fēng)險的詳細論證與評價資料。在此基礎(chǔ)上, 制造商應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。3．臨床試驗資料（1）申請注冊的境外產(chǎn)品需在國內(nèi)進行臨床試驗時，應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料。臨床適用范圍/適應(yīng)證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學(xué)意義結(jié)論的范圍/病種。（3）產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報告所述一致。此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術(shù)后置留體內(nèi)30天以上，并只能通過內(nèi)科或外科手段取出。生物醫(yī)用材料，或稱生物材料（biomaterials）：是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復(fù)或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關(guān)的，對人體組織、血液不致產(chǎn)生不良反應(yīng)的材料。（2）為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：① 材料及材料供應(yīng)商② 加工工藝③ 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)④ 預(yù)期用途⑤ 包裝材料⑥ 滅菌方式若存在任何一種涉及產(chǎn)品的技術(shù)性變化，則制造商應(yīng)提交該變化是否會帶來新風(fēng)險的詳細論證與評價資料。失訪病例應(yīng)明確失訪原因。② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應(yīng)按照試驗?zāi)康?、試驗類型（?yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。（2）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括正文和標(biāo)準(zhǔn)編制說明。通用名稱可以已發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱為依據(jù)。④ 臨床試驗報告應(yīng)報告所有不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗器械的關(guān)系。④ 為了保證臨床試驗的科學(xué)性，不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照。（3）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，應(yīng)明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細的規(guī)格尺寸。（6）產(chǎn)品使用壽命的研究資料。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產(chǎn)品分類和產(chǎn)品命名的科學(xué)性與規(guī)范性，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)報告中明確產(chǎn)品分類及產(chǎn)品名稱，并提供分類依據(jù)及產(chǎn)品名稱確定依據(jù)。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。七、參考文獻 224421:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives ，血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導(dǎo)原則（國藥監(jiān)注[2002]160號），第五篇：無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則一、前言無源植入性醫(yī)療器械是由各種生物醫(yī)用材料加工而成的產(chǎn)品，且大多風(fēng)險高、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，涉及多學(xué)科領(lǐng)域。無生命的：無新陳代謝或者繁殖功能的。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，我們的要求也將隨時調(diào)整。表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例病毒 小囊狀口腔炎病毒 副流感病毒 鼠白血病病毒（MulV）辛德比斯病毒 牛濾過性腹瀉病毒（BVDV）偽狂犬病毒科 屬天然 基因 囊大小宿主 組 膜(nm）形狀耐受性彈狀病毒 水泡性病毒 馬牛 RNA 有 70175 子彈狀 低多面體/球形 球形 球形 多面體/球形 副粘屬 副粘液病毒 多種 RNA 有 100200C型腫瘤病毒低逆轉(zhuǎn)錄 外衣 黃熱小鼠 RNA 有 80110 低 低 低 中阿爾發(fā)病毒 人 RNA 有 60－70 疫瘟病毒 牛 RNA 有 50－70 皰疹病毒 水痘病毒 豬 DNA 有 120200 球形脊髓灰質(zhì)炎薩賓微小RNA病腸道病毒 人 RNA 無 2530 二十面體 中1型病毒 毒 腦心肌炎病毒微小RNA?。‥MC）毒 呼腸病毒3 SV40 人類免疫缺陷病毒 甲型肝炎病毒 細小病毒(犬、豬)呼腸 乳多孔心病毒 小鼠 RNA 無 2530 二十面體 中 正呼腸病毒 各種 RNA 無 6080球形中多瘤病毒 猴 DNA 無 4050 二十面體 很高球形低 逆轉(zhuǎn)錄 Lentivirus 人 RNA 有 80100 Picorna 細小肝病毒人 RNA 無 2530 二十面體 高細小病毒 犬豬 DNA 無 1824 二十面體 很高（二）效果的判定驗證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過程中估計去除/滅活病毒的總量。必要時，在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)，并在標(biāo)準(zhǔn)編制說明中給出這些具體指標(biāo)及檢測方法制定的科學(xué)依據(jù)。當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險很大程度上取決于生產(chǎn)過程控制時，需在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)。因此，在產(chǎn)品技術(shù)報告中至少需增加以下內(nèi)容：動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；對于常規(guī)定點飼養(yǎng)的動物種