【正文】 4 籌建了 10個新藥臨床試驗研究中心（ GCP） “ 九五 ” 期間在上海、廣東啟動組建了兩個 “ 國家中藥 制藥工程技術研究中心 ” ，專門從事中成藥的制藥新 技術、新制劑的工程化研究和產業(yè)化拓展。 此外，為培養(yǎng)造就跨世紀醫(yī)藥研究人才，自 1994年設立了博士基金，支持了 75個專題，通過項目實施，涌現(xiàn)了一批中、青年學術帶頭人，不少已走上了領導崗位。目前已獲國家 I類新藥證書的有 3項，已批準臨床試驗的 I類新藥有 18項，另有一批項目已完成或基本完成臨床前研究工作。新的劑型包括提高藥物的吸收度（生物利用度）以減少服用量；可通過緩釋、控釋等長效劑型，延長服藥間隔，從原來 3～ 4次 /d服藥改為 1次 /d，甚至 1次 /周，大大方便患者，甚至改變經典的口服給藥方式，利用透皮吸收技術，通過皮膚表面給藥，達到簡便易行、長效的預期目標。國外各大藥廠已普遍使用高通量篩選技術 (HTS)，國內也開始引進這一技術。 * 分子生物學及基因克隆技術在未來的新藥研究中將發(fā)揮極其重要的作用。 *** 安定 代謝 β內酰胺酶使青霉素水解，設計了 β內酰胺酶抑制 劑青酶烷砜酸，它能與靶酶結合，使酶失活，當它與 青霉素類合并用藥，增強抗菌活性。 ? 凝血障礙 1. 出血傾向多見 2. 有凝血障礙或出血傾向的病人；術前；產前等不宜 ? 過敏反應 1. 皮疹 2. 阿司匹林哮喘 3. 禁用于哮喘 、 蕁麻疹 、 鼻息肉患者 ?瑞氏綜合征 (Reye’ s syndrome) 少見 ， 但后果嚴重 兒童 ， 青年伴病毒性感染和發(fā)熱 慎用：水痘 ， 流行性感冒等病毒感染者 瑞氏綜合征 是一種以急性腦病合并內臟脂肪變性為特點的 綜合征 ?成鹽 阿司匹林的結構修飾的方法： ?成酰胺 ?成酯 ?其他 2） .苯胺類藥 3） .吡唑酮類 這類藥物具有明顯的解熱鎮(zhèn)痛和一定的抗炎作 用 ,一般用于高熱和鎮(zhèn)痛 ,由于該類藥物過敏反應 多 ,對造血系統(tǒng)毒性較大 ,因而限制了他們的臨床 應用 . 本品用于各種發(fā)熱的解熱 ,還可以治療 急性關節(jié)炎和風濕以及頭痛等 . 新藥研究的途徑與新方法 一 .途徑：發(fā)現(xiàn)先導化合物，進而進行結構修飾。 ? 抗凝血：阿斯匹林作用在血小板上，降低血液凝固的能力，因此外科手術前一周不可使用阿斯匹林。阿斯匹林因此有退燒的作用。它保持了純水楊酸的退熱止痛作用，毒性和副作用卻大為降低。 ? 1827年，英國科學家拉羅克斯首先發(fā)現(xiàn)柳樹含有一種叫水楊甙的物質。 1） .水楊酸類 C O O HO HC O O HO C O C H 3水楊酸 阿司匹林 （乙酰水楊酸） 體內過程 ，弱有機酸。 解熱作用 特點 : ?適用于中等程度的疼痛如牙痛、頭痛、肌肉痛等慢性鈍痛 ?無效：創(chuàng)傷引起的劇痛，內臟平滑肌絞痛 ?無心快現(xiàn)象，無呼吸抑制作用 ?長期使用一般不產生耐受性和依賴性 鎮(zhèn)痛作用 機理 : 抑制 PG合成。 常用解熱鎮(zhèn)痛藥按化學結構分為：水楊酸類 ， 苯胺類 ， 吡唑酮類 。 大環(huán)內酯類抗生素 六 . 氨基糖苷類抗生素 氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌等所產生的具有氨基糖苷結構的抗生素。 O OR 2R 3 R 1O HC O N H 2O HR 4O HN ( C H 3 ) 2R1 R2 R3 R4 金霉素 土霉素 四環(huán)素 H OH H OH OH OH CH3 CH3 CH3 Cl H H 作用機理：抑制蛋白質的合成 臨床應用 首選 n 立克次氏體 → 斑疹傷寒 n 支原體 → 肺炎 不良反應 ① 胃腸反應 ② 二重感染 ③ 對骨、牙生長的影響 四 .氯霉素類 氯霉素在 1947年由委內瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)液中得到。 而雙硫侖可抑制醛糖氧化還原酶 ， 使乙醛不能氧化為乙酸 ， 致使體內乙醛濃度升高 ， 產生不適 。 癥狀：過敏性休克、藥物炎、皮疹、血管神經性水腫、血液惡病質、膠原性疾病等過敏反應。 n對 β內酰胺酶更穩(wěn)定，血藥濃度高，可透過血腦屏障 。 n常用藥品： 頭孢丙烯 (Cefprozil)頭孢呋肟(Cefuroxime)頭孢西丁 (Cefoxitin)頭孢羥唑 第 三 代 n根據(jù)對假單胞菌屬是否高效而劃分為兩組 n重點對付腸桿菌科的有 頭孢噻肟(Cefotaxime) 、頭孢唑肟(Ceftizoxime) 、頭孢甲肟(Cefmenoxime)及 頭孢三嗪(Ceftriaxone) 。 n雖對青霉素酶穩(wěn)定，但能被許多革蘭氏陰性菌產生的 β －內酰胺酶所破壞，故對耐藥菌株的治療僅限于產青霉素酶的細菌引起的感染。 4. 青霉素類 半合成青霉素 n口服青霉素類：苯氧青霉素類 青霉素 Ⅴ (penicillin V) 非奈西林 (phehicillin) 特點：耐酸，不耐酶 n耐酶青霉素類：異惡唑類青霉素 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 雙氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin) 特點：耐酶，耐酸 ? 廣譜青霉素類 氨芐西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 特點：廣譜，耐酸，不耐酶 ? 抗綠膿桿菌廣譜青霉素類 羧芐西林 (carbenicillin)、 磺芐西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 呋芐西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin) 哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin) 特點：廣譜（ G桿菌、綠膿桿菌） 半合成青霉素 ?改變藥物的極性， 使之易于通過細胞膜可以擴大抗菌譜。細菌細胞壁的主要成分是粘肽 ， 是在粘肽轉肽酶的催化下 ， 形成具有網狀結構的含糖多肽 ， β內酰胺類抗生素的作用部位主要是抑制粘肽轉肽酶 ， 使其催化的轉肽反應不能進行 ， 從而阻礙細胞壁的形成 ， 導致細菌死亡 。 nβ 內酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必須基團。錢恩負責青霉菌的培養(yǎng)和青霉素的分離、提純和強化，使其抗菌力提高了幾千倍，弗羅里負責對動物觀察試驗。這個偶然的發(fā)現(xiàn)深深吸引了他，他設法培養(yǎng)這種霉菌進行多次試驗，證明青霉素可以在幾小時內將葡萄球菌全部殺死。一天，弗萊明在他的一間簡陋的實驗室里研究導致人體發(fā)熱的葡萄球菌。 n臨床應用上 ， 抑制病原菌生長 ， 治療細菌感染性急病 。 β氯乙胺基為烷化基團，是抗腫瘤的功能基團。 巰嘌呤 黃巰嘌呤鈉 NN NNS HH 2 ONN NNS2 H 2 ON aS O 3 N a 抗腫瘤效果較好，但毒性較大，可引起嚴重的消化道和骨髓抑制等副作用。這類藥物除抑制單胺氧化酶，對肝臟的藥物代謝酶也有抑制