【正文】 建議 樹立責任意識，加強研究管理 ? 質量源于設計 ? 實驗記錄管理 ? 試制樣品管理 ? 研究質量控制 基本操作 ? 委托研究 ? 全面協(xié)調 ? 切勿以身試法 結 語 新藥研究涉及多學科、多環(huán)節(jié)，是一項十分復雜的系統(tǒng)工程，這一特點決定了藥品注冊現(xiàn)場核查工作的復雜性。用熱敏紙打印的實驗記錄，須保留其復印件。 實驗記錄應使用規(guī)范的專業(yè)術語，計量單位應采用國際標準計量單位，有效數(shù)字的取舍應符合實驗要求。實驗記錄應用字規(guī)范，字跡工整。 《 藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定 》 ? 實驗記錄用紙 實驗記錄必須使用本研究機構統(tǒng)一專用的帶有頁碼編號的實驗記錄本或科技檔案專用紙。 實驗過程：具體操作、觀察到的現(xiàn)象，異常現(xiàn)象的處理及其產生原因，影響因素的分析等。 實驗時間：每次實驗須按年月日順序記錄實驗日期和時間。實驗記錄應妥善保存，避免水浸、墨污、卷邊，保持整潔、完好、無破損、不丟失。 空白輔料、溶液無制備記錄 原輔料發(fā)票時間晚于使用時間（樣品試制，或質量研究），且無相應的出入庫記錄。 是否按規(guī)定留樣并進行 穩(wěn)定性 考察。 質量控制實驗室 是否 具有 樣品及相關原輔料 檢驗 所需的各種儀器設備 、 標準物質 。 批檢驗報告單。 是否進行 工藝驗證 ， 驗證數(shù)據(jù) 是否 支持批量生產的 關鍵工藝參數(shù) 。 上述物料是否具有 合法來源 并與注冊申報一致，如有 變更 ，是否 經批準 。 如 不是專用生產線 ， 樣品 與 原有產品 安全生產帶來的風險是否被充分評估 , 并能有效 防止交叉污染 。 參與樣品批量生產的 各級人員 ，包括物料管理、樣品生產、質量檢驗、質量保證等人員是否 具備履行 其 職責 的 實際能力 。被委托機構出具的報告書或圖譜是否為 加蓋其公章的 原件 。 原始圖譜及數(shù)據(jù)是否與臨床試驗總結報告對應一致。 統(tǒng)計報告 是否與 臨床試驗總結報告 一致。 現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)的問題： 某化藥注射劑臨床試驗，入組血紅蛋白值大于100 109 g/L方可入組，而其中兩例受試者，入組血紅蛋白值分別為 97和 99 109g/L。必要時對受試者進行電話核實，以了解其是否在試驗期間參加過該項臨床試驗，是否知情等情況。 臨床試驗設備、儀器是否與試驗項目相適應，其設備型號、性能、使用記錄等是否與申報資料一致。 組織病理切片 、 病理報告 及 病理試驗記錄 是否保存完整并與申報資料一致；若病理照片為電子版，是否保存完好。 原始記錄中的 實驗單位 、 人員 、 日期 、 數(shù)據(jù) 、以及實驗結果 等是否 與申報資料一致 。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥注射劑 ，申報資料中記錄體內試驗 小鼠動物許可證號與原始記錄中記錄的許可證號不一致。 注：國食藥監(jiān)安 【 2022】 587號：關于推進實施 《 藥物非臨床研究質量管理規(guī)范 》 的通知： …… 自 ，未在國內上市銷售的化學原料藥及 …… 非臨床安全性評價研究必須在經過 GLP認證，符合 GLP要求的實驗室進行。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某中藥變更包裝材料，穩(wěn)定性研究多張 HPLC圖譜中的實驗時間在報告時間之后，時序顛倒，無法給出合理解釋。 要點：穩(wěn)定性研究過程中 各時間點 的 實驗數(shù)據(jù) 是否合乎常規(guī)，原始記錄數(shù)據(jù)與申報資料是否一致。 要點：所用的 對照品 /標準品 是否具有 合法來源 ，如為 工作對照品 ，是否有完整的 標化記錄 。 場所、設備和儀器： 要點：是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器。 樣品試制 藥學方面 研究記錄： 要點：樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產記錄，樣品制備記錄項目及其內容應齊全，如試制時間、試制過程及相關關鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗記錄等。 要點：樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有 檢驗報告書 。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：提取罐最大容量為 1800L，而提取加水量為 2200L； 藥學方面 物料：原輔料 要點：樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有 合法來源 （如供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準證明性文件復印件等）。 2. 申報資料中處方篩選有多處微晶纖維素和乳糖混用錯誤，邏輯混亂。（經進一步核查，原紀錄存在嚴重不規(guī)范問題） 場所、設備和儀器： 要點：與研究項目相適應的場所、設備和儀器。 ? 如對現(xiàn)場核查人員、程序、核查結果等有異議時，可在 5日內提出申訴。 研制現(xiàn)場核查與抽樣 ? 申報臨床時：省局核查，生物制品抽樣 3批 ? 申報生產時：省局核查，化藥、中藥抽樣 3批 生產現(xiàn)場檢查與抽樣 ? 新藥報產時：技術審評通過后，國家局檢查，化藥、中藥抽樣 1批；生物制品抽樣 3批。 生產現(xiàn)場檢查 ? CDE技術審評通過后檢查： 1. 新藥、生物制品注冊申請（國家局） 2. 部分新藥的注冊申請（已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑 ）（省局） 3. 技術轉讓及工藝有變更的補充申請（省局） ? CDE技術審評之前省局檢查： 1. 仿制藥注冊申請 2. 工藝未變更補充申請 補充申請相關的生產現(xiàn)場檢查 對藥品生產技術轉讓、變更處方和生產工藝可能影響產品質量等的補充申請，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當根據(jù)其 《 藥品注冊批件 》附件或者核定的生產工藝，組織進行生產現(xiàn)場檢查，藥品檢驗所應當對抽取的 3批樣品進行檢驗。 SFDA核查工作職責 ? 負責全國藥品注冊現(xiàn)場核查的 組織協(xié)調 和 監(jiān)督管理 。 《 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 》 ? 第一章 總則 ? 第二章 藥品注冊研制現(xiàn)場核查： ? 第三章 藥品注冊生產現(xiàn)場檢查： ? 第四章 組織實施 ? 第五章 藥品注冊檢驗抽樣要求 ? 第六章 核查人員管理 ? 第七章 附則 《 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 》 ? 藥品注冊現(xiàn)場核查分為研制現(xiàn)場核查和生產現(xiàn)場檢查。 ? 內容：對現(xiàn)場核查行政主體、工作流程、文書和表格形式及核查要點做出了具體的規(guī)定，進一步解釋和說明了新 《 藥品注冊管理辦法 》 中相關的部分條款，細化和明確了藥品注冊現(xiàn)場核查的要求。而從 2022年的 “ 911”核查開始，歷經了多次核查實踐 . 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊管理法 》 局令第 28號 專項整治成效 ? ：撤回了 7999個藥品注冊申請； ? 藥品批準文號清查：注銷了 4337個批準文號； ? 過渡期品種集中審評處理了 ，其中不批準 （大多為化學藥 5/6類、中藥8/9類），不批準率達 61% ? 規(guī)范了藥品注冊秩序， 凈化了藥品研發(fā)環(huán)境 ? 2022年前，中國對于制藥企業(yè)申報現(xiàn)場的檢查一定程度上流于形式。 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊管理法 》 局令第 28號 ? 第六十二條 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心 在收到生產現(xiàn)場檢查的申請后，應當在 30日內組織 對樣品批量生產過程等進行現(xiàn)場檢查 ， 確認核定的生產工藝的可行性 ，同時抽取 1批樣品（生物制品抽取 3批樣品），送進行該藥品標準復核的藥品檢驗所檢驗，并在完成現(xiàn)場檢查后 10日內將生產現(xiàn)場檢查報告送交國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。 ? ： ? 第五十八條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當 自受理申請之日起 5日內組織對臨床試驗情況及有關原始資料進行現(xiàn)場核查， 對申報資料進行初步審查，提出審查意見。由于過于寬松的政策在一定程度上體現(xiàn)為監(jiān)管失位，并最終導致了全行業(yè)范圍的不規(guī)范操作。 歷史回顧 第二十二條 …… 根據(jù)需要對研究情況進行核查，可以要求申請人或者承擔試驗的藥物研究機構按照其申報資料的項目、方法和數(shù)據(jù)進行重復試驗，并派員現(xiàn)場考察試驗過程