【正文】 藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)與判定原則 內(nèi)容提要 一 歷史背景 二 《 藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定 》 解讀 三 藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則 四 現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題分析 歷史背景 藥品注冊(cè)管理法規(guī) ? 1985 《 新藥審批辦法 》 6章 22條 ? 1999 《 新藥審批辦法 》 （第 2號(hào)令） 8章 57條；7個(gè)附件 ? 2022 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 （試行） （第 35號(hào)令） ? 2022 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 （第 17號(hào)令） ? 2022 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 （第 28號(hào)令） 15章177條， 6個(gè)附件 續(xù)配 4個(gè)規(guī)定 原始記錄與現(xiàn)場(chǎng)核查相關(guān)法規(guī) ? 1999年 《 藥品研究和申報(bào)注冊(cè)違規(guī)處理辦法 》（試行） ? 2022年 《 藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定 》 ? 2022年 《 藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查及抽樣程序與要求 》試行 ? 2022年 《 藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定標(biāo)準(zhǔn) 》 ? 2022年 《 藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定 》 1985年，我國(guó)首部 《 藥品管理法 》 頒布實(shí)施，該法明確了對(duì)藥品注冊(cè)實(shí)施全國(guó)集中管理，由國(guó)務(wù)院主管部門(mén)實(shí)行統(tǒng)一集中審批。 1985年 《 新藥審批辦法 》 第十八條中規(guī)定： 凡新藥的研究、生產(chǎn)、臨床、檢驗(yàn)、審批等單位或個(gè)人 違反本辦法有關(guān)規(guī)定、弄虛作假，出具偽證者， 按 《中華人民共和國(guó)藥品管理法 》 及有關(guān)法律的規(guī)定處理 。 歷史回顧 國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局（ SFDA）自1999年成立以來(lái)，我國(guó)的 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 幾經(jīng)修改，先后有四個(gè)版本，各辦法中對(duì) 現(xiàn)場(chǎng)考核 方面的規(guī)定分述如下： 歷史回顧 1999年頒布的 《 新藥審批辦法 》 ? 規(guī)定： 省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)受理新藥申報(bào)后，應(yīng)對(duì)申報(bào)的 原始資料 進(jìn)行 初審 ，同時(shí)派員對(duì) 試制條件 進(jìn)行 實(shí)地考察 ，填寫(xiě)現(xiàn)場(chǎng)考察報(bào)告表，并連同初審意見(jiàn)一并上報(bào)。 ? 解讀： 99年之前， SFDA沒(méi)有成立，新藥的注冊(cè)由衛(wèi)生部的藥政部門(mén)負(fù)責(zé)審批，仿制藥由藥典委員會(huì)負(fù)責(zé)審批，整個(gè)審批程序中不涉及現(xiàn)場(chǎng)考核，藥品的審評(píng)過(guò)程不對(duì)原始資料和試驗(yàn)條件進(jìn)行核查， 99年的 《 辦法 》 首次提出了現(xiàn)場(chǎng)考核的概念。 歷史回顧 2022年版 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 局令第 35號(hào) 規(guī)定： ? 第十八條 從事藥物研究開(kāi)發(fā)的機(jī)構(gòu)必須具有與試驗(yàn)研究項(xiàng)目相適應(yīng)的人員、場(chǎng)地、設(shè)備、儀器和管理制度；所用試驗(yàn)動(dòng)物、試劑和原材料應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定和要求，并應(yīng)當(dāng)保證所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)和資料的真實(shí)性。 ? 第二十條 …… 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)申報(bào)資料中的藥物研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性負(fù)責(zé)。 ? 第二十一條 對(duì)于境進(jìn)行的外藥物研究 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)審查需要派員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考察。 歷史回顧 第二十二條 …… 根據(jù)需要對(duì)研究情況進(jìn)行核查，可以要求申請(qǐng)人或者承擔(dān)試驗(yàn)的藥物研究機(jī)構(gòu)按照其申報(bào)資料的項(xiàng)目、方法和數(shù)據(jù)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，并派員現(xiàn)場(chǎng)考察試驗(yàn)過(guò)程 …… 第四十八條 …… .資料應(yīng)當(dāng)完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)必須真實(shí)、可靠； 對(duì)于新藥臨床研究、新藥生產(chǎn)以及已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的審批： 第五十四條、第六十三條、第八十三條分別規(guī)定：省自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行形式審查；組織對(duì)研制（生產(chǎn)）情況及條件進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考察 …… 解讀：雖然 2022年版注冊(cè)管理辦法對(duì)現(xiàn)場(chǎng)核查作出了更為詳細(xì)具體的規(guī)定，但是 由于寬松的政策導(dǎo)向吸引了大量的資金和人力進(jìn)入醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)，仿制改劑型的申報(bào)量大幅增加， 令監(jiān)管部門(mén)應(yīng)接不暇。 2022年版 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 局令第 17號(hào) 規(guī)定： 省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)自申請(qǐng)受理之日 起 5日內(nèi)組織 對(duì)藥物研制情況及條件進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查；抽取 1至 3個(gè)生產(chǎn)批號(hào)的檢驗(yàn)用樣品，并向藥品檢驗(yàn)所發(fā)出注冊(cè)檢驗(yàn)通知。省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)將審查意見(jiàn)、核查報(bào)告及申報(bào)資料報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，并通知申請(qǐng)人。 歷史回顧 2022年版 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 局令第 17號(hào) ? 解讀：該版注冊(cè)管理辦法的出臺(tái)與行政許可法的頒布有一定的關(guān)系，就現(xiàn)場(chǎng)考核這一部分，與 02版之規(guī)定相比沒(méi)有大的變化。由于過(guò)于寬松的政策在一定程度上體現(xiàn)為監(jiān)管失位，并最終導(dǎo)致了全行業(yè)范圍的不規(guī)范操作。研發(fā)企業(yè)和生產(chǎn)企業(yè)的申報(bào)資料編造之風(fēng)甚囂塵上，于 2022年底總爆發(fā)，整個(gè)行業(yè)進(jìn)入了核查時(shí)代。 歷史回顧 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊(cè)管理法 》 局令第28號(hào) ? 規(guī)定： ： ? 第五十二條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)自 受理申請(qǐng)之日起 5日內(nèi)組織對(duì)藥物研制情況及原始資料進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查 ，對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行初步審查，提出審查意見(jiàn)。申請(qǐng)注冊(cè)的藥品屬于生物制品的，還需抽取 3個(gè)生產(chǎn)批號(hào)的檢驗(yàn)用樣品，并向藥品檢驗(yàn)所發(fā)出注冊(cè)檢驗(yàn)通知。 ? ： ? 第五十八條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng) 自受理申請(qǐng)之日起 5日內(nèi)組織對(duì)臨床試驗(yàn)情況及有關(guān)原始資料進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查， 對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行初步審查，提出審查意見(jiàn)。除生物制品外的其他藥品，還需抽取 3批樣品，向藥品檢驗(yàn)所發(fā)出標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的通知。 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊(cè)管理法 》 局令第 28號(hào) ? 提出了進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 ? 第六十條 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 …… 對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行審評(píng) …… 經(jīng)審評(píng)符合規(guī)定的 ，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 通知申請(qǐng)人申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 ，并告知國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心；經(jīng)審評(píng)不符合規(guī)定的，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心將審評(píng)意見(jiàn)和有關(guān)資料報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)技術(shù)審評(píng)意見(jiàn)，作出不予批準(zhǔn)的決定，發(fā)給 《 審批意見(jiàn)通知件 》 ，并說(shuō)明理由。 ? 第六十一條 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)自收到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查通知之日起6個(gè)月內(nèi)向 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心 提出現(xiàn)場(chǎng)檢查的申請(qǐng)。 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊(cè)管理法 》 局令第 28號(hào) ? 第六十二條 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心 在收到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的申請(qǐng)后，應(yīng)當(dāng)在 30日內(nèi)組織 對(duì)樣品批量生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查 ， 確認(rèn)核定的生產(chǎn)工藝的可行性 ，同時(shí)抽取 1批樣品（生物制品抽取 3批樣品），送進(jìn)行該藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，并在完成現(xiàn)場(chǎng)檢查后 10日內(nèi)將生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告送交國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心。 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊(cè)管理法 》 局令第 28號(hào) ? 第七十七條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng) 自受理申請(qǐng)之日起 5日內(nèi)組織對(duì)研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查 ，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請(qǐng)人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 ，現(xiàn)場(chǎng)抽取連續(xù)生產(chǎn)的 3批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。 、 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊(cè)管理法 》 局令第 28號(hào) ? 新 《 辦法 》 使用一整套程序來(lái)落實(shí)申報(bào)資料及其工藝的 “ 真實(shí)性 ” 。對(duì) “ 真實(shí)性 ”的高度重視，是有鑒于前幾年行業(yè)內(nèi)嚴(yán)重的造假行為。而從 2022年的 “ 911”核查開(kāi)始，歷經(jīng)了多次核查實(shí)踐 . 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊(cè)管理法 》 局令第 28號(hào) 專項(xiàng)整治成效 ? ：撤回了 7999個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)； ? 藥品批準(zhǔn)文號(hào)清查：注銷了 4337個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)； ? 過(guò)渡期品種集中審評(píng)處理了 ，其中不批準(zhǔn) （大多為化學(xué)藥 5/6類、中藥8/9類），不批準(zhǔn)率達(dá) 61% ? 規(guī)范了藥品注冊(cè)秩序， 凈化了藥品研發(fā)環(huán)境 ? 2022年前，中國(guó)對(duì)于制藥企業(yè)申報(bào)現(xiàn)場(chǎng)的檢查一定程度上流于形式。而縱觀國(guó)際，所有發(fā)達(dá)國(guó)家的藥品注冊(cè)監(jiān)管無(wú)一例外的都非常重視現(xiàn)場(chǎng)檢查，并且實(shí)施嚴(yán)格的例行復(fù)檢，可見(jiàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的重要性。加強(qiáng)現(xiàn)場(chǎng)核查也是大