【正文】 藥品注冊現(xiàn)場核查要點與判定原則 內(nèi)容提要 一 歷史背景 二 《 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 》 解讀 三 藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則 四 現(xiàn)場核查常見問題分析 歷史背景 藥品注冊管理法規(guī) ? 1985 《 新藥審批辦法 》 6章 22條 ? 1999 《 新藥審批辦法 》 （第 2號令） 8章 57條；7個附件 ? 2022 《 藥品注冊管理辦法 》 （試行） （第 35號令） ? 2022 《 藥品注冊管理辦法 》 （第 17號令） ? 2022 《 藥品注冊管理辦法 》 （第 28號令） 15章177條， 6個附件 續(xù)配 4個規(guī)定 原始記錄與現(xiàn)場核查相關(guān)法規(guī) ? 1999年 《 藥品研究和申報注冊違規(guī)處理辦法 》（試行） ? 2022年 《 藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定 》 ? 2022年 《 藥品注冊現(xiàn)場核查及抽樣程序與要求 》試行 ? 2022年 《 藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定標準 》 ? 2022年 《 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 》 1985年，我國首部 《 藥品管理法 》 頒布實施，該法明確了對藥品注冊實施全國集中管理，由國務(wù)院主管部門實行統(tǒng)一集中審批。 1985年 《 新藥審批辦法 》 第十八條中規(guī)定： 凡新藥的研究、生產(chǎn)、臨床、檢驗、審批等單位或個人 違反本辦法有關(guān)規(guī)定、弄虛作假，出具偽證者， 按 《中華人民共和國藥品管理法 》 及有關(guān)法律的規(guī)定處理 。 歷史回顧 國家藥品食品監(jiān)督管理局（ SFDA）自1999年成立以來，我國的 《 藥品注冊管理辦法 》 幾經(jīng)修改，先后有四個版本，各辦法中對 現(xiàn)場考核 方面的規(guī)定分述如下： 歷史回顧 1999年頒布的 《 新藥審批辦法 》 ? 規(guī)定： 省級藥品監(jiān)督管理部門受理新藥申報后，應(yīng)對申報的 原始資料 進行 初審 ，同時派員對 試制條件 進行 實地考察 ，填寫現(xiàn)場考察報告表，并連同初審意見一并上報。 ? 解讀： 99年之前， SFDA沒有成立，新藥的注冊由衛(wèi)生部的藥政部門負責審批，仿制藥由藥典委員會負責審批，整個審批程序中不涉及現(xiàn)場考核，藥品的審評過程不對原始資料和試驗條件進行核查， 99年的 《 辦法 》 首次提出了現(xiàn)場考核的概念。 歷史回顧 2022年版 《 藥品注冊管理辦法 》 局令第 35號 規(guī)定： ? 第十八條 從事藥物研究開發(fā)的機構(gòu)必須具有與試驗研究項目相適應(yīng)的人員、場地、設(shè)備、儀器和管理制度；所用試驗動物、試劑和原材料應(yīng)當符合國家有關(guān)規(guī)定和要求，并應(yīng)當保證所有試驗數(shù)據(jù)和資料的真實性。 ? 第二十條 …… 申請人應(yīng)當對申報資料中的藥物研究數(shù)據(jù)的真實性負責。 ? 第二十一條 對于境進行的外藥物研究 國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)審查需要派員進行現(xiàn)場考察。 歷史回顧 第二十二條 …… 根據(jù)需要對研究情況進行核查，可以要求申請人或者承擔試驗的藥物研究機構(gòu)按照其申報資料的項目、方法和數(shù)據(jù)進行重復(fù)試驗，并派員現(xiàn)場考察試驗過程 …… 第四十八條 …… .資料應(yīng)當完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)必須真實、可靠； 對于新藥臨床研究、新藥生產(chǎn)以及已有國家標準藥品的審批： 第五十四條、第六十三條、第八十三條分別規(guī)定：省自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當對申報資料進行形式審查；組織對研制（生產(chǎn)）情況及條件進行現(xiàn)場考察 …… 解讀：雖然 2022年版注冊管理辦法對現(xiàn)場核查作出了更為詳細具體的規(guī)定，但是 由于寬松的政策導向吸引了大量的資金和人力進入醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)，仿制改劑型的申報量大幅增加， 令監(jiān)管部門應(yīng)接不暇。 2022年版 《 藥品注冊管理辦法 》 局令第 17號 規(guī)定： 省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當自申請受理之日 起 5日內(nèi)組織 對藥物研制情況及條件進行現(xiàn)場核查；抽取 1至 3個生產(chǎn)批號的檢驗用樣品，并向藥品檢驗所發(fā)出注冊檢驗通知。省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當在規(guī)定的時限內(nèi)將審查意見、核查報告及申報資料報送國家食品藥品監(jiān)督管理局，并通知申請人。 歷史回顧 2022年版 《 藥品注冊管理辦法 》 局令第 17號 ? 解讀：該版注冊管理辦法的出臺與行政許可法的頒布有一定的關(guān)系，就現(xiàn)場考核這一部分，與 02版之規(guī)定相比沒有大的變化。由于過于寬松的政策在一定程度上體現(xiàn)為監(jiān)管失位，并最終導致了全行業(yè)范圍的不規(guī)范操作。研發(fā)企業(yè)和生產(chǎn)企業(yè)的申報資料編造之風甚囂塵上，于 2022年底總爆發(fā)，整個行業(yè)進入了核查時代。 歷史回顧 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊管理法 》 局令第28號 ? 規(guī)定： ： ? 第五十二條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當自 受理申請之日起 5日內(nèi)組織對藥物研制情況及原始資料進行現(xiàn)場核查 ，對申報資料進行初步審查，提出審查意見。申請注冊的藥品屬于生物制品的，還需抽取 3個生產(chǎn)批號的檢驗用樣品，并向藥品檢驗所發(fā)出注冊檢驗通知。 ? ： ? 第五十八條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當 自受理申請之日起 5日內(nèi)組織對臨床試驗情況及有關(guān)原始資料進行現(xiàn)場核查， 對申報資料進行初步審查，提出審查意見。除生物制品外的其他藥品，還需抽取 3批樣品，向藥品檢驗所發(fā)出標準復(fù)核的通知。 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊管理法 》 局令第 28號 ? 提出了進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ? 第六十條 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 …… 對申報資料進行審評 …… 經(jīng)審評符合規(guī)定的 ，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 通知申請人申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ，并告知國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心；經(jīng)審評不符合規(guī)定的，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心將審評意見和有關(guān)資料報送國家食品藥品監(jiān)督管理局，國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)技術(shù)審評意見，作出不予批準的決定，發(fā)給 《 審批意見通知件 》 ，并說明理由。 ? 第六十一條 申請人應(yīng)當自收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知之日起6個月內(nèi)向 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心 提出現(xiàn)場檢查的申請。 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊管理法 》 局令第 28號 ? 第六十二條 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心 在收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請后，應(yīng)當在 30日內(nèi)組織 對樣品批量生產(chǎn)過程等進行現(xiàn)場檢查 ， 確認核定的生產(chǎn)工藝的可行性 ，同時抽取 1批樣品（生物制品抽取 3批樣品），送進行該藥品標準復(fù)核的藥品檢驗所檢驗，并在完成現(xiàn)場檢查后 10日內(nèi)將生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告送交國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊管理法 》 局令第 28號 ? 第七十七條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當 自受理申請之日起 5日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進行現(xiàn)場核查 ，并應(yīng)當根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準 組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的 3批樣品，送藥品檢驗所檢驗。 、 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊管理法 》 局令第 28號 ? 新 《 辦法 》 使用一整套程序來落實申報資料及其工藝的 “ 真實性 ” 。對 “ 真實性 ”的高度重視，是有鑒于前幾年行業(yè)內(nèi)嚴重的造假行為。而從 2022年的 “ 911”核查開始，歷經(jīng)了多次核查實踐 . 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊管理法 》 局令第 28號 專項整治成效 ? ：撤回了 7999個藥品注冊申請； ? 藥品批準文號清查：注銷了 4337個批準文號； ? 過渡期品種集中審評處理了 ，其中不批準 （大多為化學藥 5/6類、中藥8/9類），不批準率達 61% ? 規(guī)范了藥品注冊秩序， 凈化了藥品研發(fā)環(huán)境 ? 2022年前，中國對于制藥企業(yè)申報現(xiàn)場的檢查一定程度上流于形式。而縱觀國際，所有發(fā)達國家的藥品注冊監(jiān)管無一例外的都非常重視現(xiàn)場檢查，并且實施嚴格的例行復(fù)檢，可見現(xiàn)場檢查的重要性。加強現(xiàn)場核查也是大