【正文】 …… 第四十八條 …… .資料應(yīng)當(dāng)完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)必須真實、可靠； 對于新藥臨床研究、新藥生產(chǎn)以及已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的審批： 第五十四條、第六十三條、第八十三條分別規(guī)定：省自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)對申報資料進(jìn)行形式審查；組織對研制（生產(chǎn)）情況及條件進(jìn)行現(xiàn)場考察 …… 解讀：雖然 2022年版注冊管理辦法對現(xiàn)場核查作出了更為詳細(xì)具體的規(guī)定，但是 由于寬松的政策導(dǎo)向吸引了大量的資金和人力進(jìn)入醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)，仿制改劑型的申報量大幅增加， 令監(jiān)管部門應(yīng)接不暇。 ? 解讀： 99年之前， SFDA沒有成立，新藥的注冊由衛(wèi)生部的藥政部門負(fù)責(zé)審批，仿制藥由藥典委員會負(fù)責(zé)審批，整個審批程序中不涉及現(xiàn)場考核，藥品的審評過程不對原始資料和試驗條件進(jìn)行核查， 99年的 《 辦法 》 首次提出了現(xiàn)場考核的概念。藥品注冊現(xiàn)場核查要點與判定原則 內(nèi)容提要 一 歷史背景 二 《 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 》 解讀 三 藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則 四 現(xiàn)場核查常見問題分析 歷史背景 藥品注冊管理法規(guī) ? 1985 《 新藥審批辦法 》 6章 22條 ? 1999 《 新藥審批辦法 》 （第 2號令） 8章 57條；7個附件 ? 2022 《 藥品注冊管理辦法 》 （試行） （第 35號令） ? 2022 《 藥品注冊管理辦法 》 （第 17號令） ? 2022 《 藥品注冊管理辦法 》 （第 28號令） 15章177條， 6個附件 續(xù)配 4個規(guī)定 原始記錄與現(xiàn)場核查相關(guān)法規(guī) ? 1999年 《 藥品研究和申報注冊違規(guī)處理辦法 》（試行） ? 2022年 《 藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定 》 ? 2022年 《 藥品注冊現(xiàn)場核查及抽樣程序與要求 》試行 ? 2022年 《 藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定標(biāo)準(zhǔn) 》 ? 2022年 《 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 》 1985年，我國首部 《 藥品管理法 》 頒布實施，該法明確了對藥品注冊實施全國集中管理，由國務(wù)院主管部門實行統(tǒng)一集中審批。 歷史回顧 2022年版 《 藥品注冊管理辦法 》 局令第 35號 規(guī)定： ? 第十八條 從事藥物研究開發(fā)的機構(gòu)必須具有與試驗研究項目相適應(yīng)的人員、場地、設(shè)備、儀器和管理制度；所用試驗動物、試劑和原材料應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定和要求，并應(yīng)當(dāng)保證所有試驗數(shù)據(jù)和資料的真實性。 2022年版 《 藥品注冊管理辦法 》 局令第 17號 規(guī)定： 省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自申請受理之日 起 5日內(nèi)組織 對藥物研制情況及條件進(jìn)行現(xiàn)場核查；抽取 1至 3個生產(chǎn)批號的檢驗用樣品，并向藥品檢驗所發(fā)出注冊檢驗通知。研發(fā)企業(yè)和生產(chǎn)企業(yè)的申報資料編造之風(fēng)甚囂塵上，于 2022年底總爆發(fā)，整個行業(yè)進(jìn)入了核查時代。除生物制品外的其他藥品，還需抽取 3批樣品，向藥品檢驗所發(fā)出標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的通知。 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊管理法 》 局令第 28號 ? 第七十七條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng) 自受理申請之日起 5日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查 ，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的 3批樣品，送藥品檢驗所檢驗。而縱觀國際，所有發(fā)達(dá)國家的藥品注冊監(jiān)管無一例外的都非常重視現(xiàn)場檢查，并且實施嚴(yán)格的例行復(fù)檢，可見現(xiàn)場檢查的重要性。 ? 目的：規(guī)范藥品研制秩序，強化藥品注冊現(xiàn)場核查，保證核查工作質(zhì)量，從制度上保證申報資料和樣品的真實性、科學(xué)性和規(guī)范性。分為 “ 常規(guī) ” 和 “ 有因 ” 核查。 ? 負(fù)責(zé)組織 新藥 、 生物制品 批準(zhǔn)上市前的 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ； ? 負(fù)責(zé)組織 進(jìn)口藥品注冊現(xiàn)場核查 ； ? 負(fù)責(zé)組織對藥品審評過程中 發(fā)現(xiàn)的問題 進(jìn)行現(xiàn)場核查； ? 負(fù)責(zé)組織涉及藥品注冊重大案件的 有因核查 。(注冊辦法第 117條 ) 組織實施 ? 核查程序： 首次會議： 向被核查單位宣布核查內(nèi)容、要求和紀(jì)律等。 ? 改劑型、給藥途徑的新藥報產(chǎn)時：技術(shù)審評后，省局檢查，抽樣 1批。 被核查單位的配合 ? 研制情況申報表 :信息準(zhǔn)確 \全面 ? 提交記錄：及時、齊全 ? 核查準(zhǔn)備：主要研究者應(yīng)在場 原始票據(jù)、委托合同等齊備 樣品有包裝和標(biāo)識 ? 核查配合 : ? 情況說明 : 陳述清晰、有據(jù)；及時提交 藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則 核查內(nèi)容： 制度 研制或研究人員 場所、儀器和設(shè)備 物料或動物 研究記錄 數(shù)據(jù)溯源 藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則 核查要點 ? 藥學(xué)方面 1. 處方工藝 2. 樣品試制 3. 質(zhì)量與穩(wěn)定性研究、樣品檢驗 4. 委托研究 研制人員： 要點：研制人員是否從事過該項研制工作，并與申報資料的記載一致。 工藝及處方研究 藥學(xué)方面 研究記錄： 要點：是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致。 5%PVPK30水溶液，但原始記錄中各處方的制備工藝及稱樣量均為 10% PVPK30水溶液，中試放大三批的批生產(chǎn)記錄卻采用 5%PVPK30水溶液，且未見其變更理由。 核查時發(fā)現(xiàn)的問題：某體外診斷試劑盒，HIV1陽性血清由某單位惠贈，但未提供相應(yīng)的贈予證明。 樣品試制 藥學(xué)方面 物料：試制樣品 要點：樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對應(yīng)一致。（是否與申報資料相符） 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥 A批樣品有關(guān)物質(zhì)檢查和 B批樣品含量測定日期均早于其試制完成日期，申報單位解釋為在大規(guī)模壓片及包衣前，為調(diào)試設(shè)備進(jìn)行了預(yù)試驗，相關(guān)試驗均采用預(yù)壓片進(jìn)行檢測，其中含量測定使用的是包衣后的樣品，有關(guān)物質(zhì)使用的是未經(jīng)包衣的素片，但預(yù)實驗相關(guān)情況在批生產(chǎn)及檢驗記錄、樣品使用記錄及申報資料中均無體現(xiàn)； 樣品試制 藥學(xué)方面 研究記錄： 要點：申報生產(chǎn)所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄是否與申報工藝對應(yīng)。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某變更有效期補充申請，現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)，該單位因供電問題已停產(chǎn)，相關(guān)研究人員大多離職，認(rèn)為該單位暫不具備相應(yīng)的生產(chǎn)檢驗條件 物料： 要點：用于質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的 樣品批號 、 研究時間 與樣品 試制時間 的關(guān)系是否相對應(yīng)。 質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 藥學(xué)方面 質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 藥學(xué)方面 研究記錄： 要點：研究期間的儀器設(shè)備是否 校驗 合格，是否具有 使用記錄 ，記錄時間與研究時間是否對應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報資料一致。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥 6類，僅按照藥典標(biāo)準(zhǔn)對三批樣品進(jìn)行了檢驗，未進(jìn)行方法學(xué)研究，穩(wěn)定性研究未對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測，申報資料不符合要求 質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 藥學(xué)方面 質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 藥學(xué)方面 數(shù)據(jù)溯源： 研究實驗圖譜是否可溯源， IR、 UV、 HPLC、 GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有 可追溯的關(guān)鍵信息 （如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時間），各 圖譜的電子版 是否保存完好；需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片 或數(shù)碼照相所得的電子文件。 質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 藥學(xué)方面 核查要點 ? 藥理毒理方面 1. 研究條件 2. 實驗動物 3. 原始記錄 4. 委托研究 藥理毒理方面 制度：是否建立實驗研究相關(guān)的管理制度，并在研究中予以執(zhí)行。