【正文】 以下內(nèi)容僅對(duì)抗人球蛋白檢測(cè)試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。 （十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告 根據(jù)《辦法》要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第三類體外診斷試劑產(chǎn)品應(yīng)在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器 械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行連續(xù)三個(gè)生產(chǎn)批次樣品的注冊(cè)檢驗(yàn)。 產(chǎn)品技術(shù)要求的附錄應(yīng)包括主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品檢定要求。 （九）產(chǎn)品技術(shù)要求 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、性能評(píng)估等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2021 年第 9 號(hào)）的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要 求。 。 交叉配血使用的供血者樣本，最多只能使用兩次，交叉配血不得使用血型不合的樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。 無論 直接抗人球蛋白試驗(yàn)還是間接抗人球蛋白試驗(yàn)，均應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途和適用人群分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 應(yīng)選擇符合相關(guān)法規(guī)要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，不得選擇血站進(jìn)行臨床試驗(yàn)。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。前者主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、加熱穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案，實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目 應(yīng)至少包括靈敏度、特異性、重復(fù)性等內(nèi)容。 分別進(jìn)行每個(gè)預(yù)期用途的完整的性能評(píng)估資料，應(yīng)至少包括50 例陽(yáng)性病例。 干擾 提供溶血、脂血、黃疸干擾的評(píng)估資料，應(yīng)至少采用強(qiáng)、中、弱性質(zhì)的抗體進(jìn)行評(píng)價(jià)。 日間重復(fù)性采用同一批次檢測(cè)卡每日重復(fù)進(jìn)行檢測(cè)，重復(fù)天數(shù)不少于 10 天。 與已知抗體類型的血型抗體對(duì)應(yīng)的 O 型相應(yīng)抗原陰性紅細(xì)胞的反應(yīng)為陰性。 對(duì)于抗人球蛋白檢測(cè)試劑建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究： ： 提供臨床有意義的血型系統(tǒng)至少 7 種不規(guī)則抗體（ IgG）檢測(cè)靈敏度和特異性的驗(yàn)證資料，明確所檢出抗體的抗體效價(jià)的具體要求，可參照以下要求進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。分析性能評(píng)估的實(shí)驗(yàn)方法可以參考國(guó)內(nèi)或國(guó)際有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的指導(dǎo)原則進(jìn)行。 反應(yīng)體系的設(shè)置應(yīng)符合《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》等公認(rèn) 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范、指南或標(biāo)準(zhǔn)的要求。 。應(yīng)提交選擇比較過程，提交驗(yàn)證試驗(yàn)資料。 特異性：臨床有意義的已知血型系統(tǒng)至少 7 種，每種選 1 個(gè)抗體（ IgG），與對(duì)應(yīng)的抗原陽(yáng)性細(xì)胞均應(yīng)檢測(cè) 陽(yáng)性。 明確抗體的來源，如為單克隆抗體應(yīng)明確細(xì)胞株、克隆號(hào)等內(nèi)容。其他未盡事宜，應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱《辦法》）等相關(guān)法規(guī)要求。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。 五、參考文獻(xiàn) 1.《中國(guó)生物制品規(guī)程》（ 2021年版），化學(xué)工業(yè)出版社 — 27— 第四篇：抗人球蛋白檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（ 2021 年） 附件 3 抗人球蛋白檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)抗人球蛋白檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。 5．試劑批放行前，應(yīng)對(duì)需要進(jìn)行穩(wěn)定性考核的試劑成分，在特定溫度或條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。 — 26— （ 2）產(chǎn)品完成包裝后，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)量進(jìn)行抽樣和生產(chǎn)記錄審核。 （ 3）半成品檢定內(nèi)容包括：陰 /陽(yáng)性參考品符合率、靈敏度、特異性、精密度。 （四）質(zhì)量控制 （ 1）按批號(hào)抽取規(guī)定數(shù)量的半成品。 — 20℃保存。 20℃保存。另外，根據(jù)標(biāo)記熒光素的不同，還應(yīng)該在熒光素的激發(fā)波長(zhǎng)處有吸收峰，如 FAM熒光素在 494nm、TET 熒光素在 521nm、 TAMRA 熒光素在 560nm 處有特異的吸收峰，雜交探針在 493nm、 625nm、 685nm 處有特異 的吸收峰，檢定合格后入庫(kù)。端標(biāo)記熒 光素淬滅基團(tuán)，并經(jīng) HPLC 或其他適宜方法純化。 是指特定的帶有示蹤物（標(biāo)記物）的已知核酸片段（寡聚核苷酸片段），能與互補(bǔ)核酸序列退火雜交，用于特定核酸序列的探測(cè)。應(yīng)提供合成機(jī)構(gòu)出具的合成 產(chǎn)物的質(zhì)檢證明，如 PAGE電泳結(jié)果或 HPLC分析圖譜。 — 20℃保存。主要原材料（包括生產(chǎn)工藝）或其供應(yīng)商發(fā)生變更，應(yīng)依據(jù)國(guó)家相關(guān)法規(guī)的要求進(jìn)行變更申請(qǐng)。 ，應(yīng)提供與通行原材料比對(duì)研究結(jié)果及相關(guān)資料。建立專用實(shí)驗(yàn)室，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格分區(qū)，人員和物品應(yīng)當(dāng)單向流動(dòng)，以最大限度地防止實(shí)驗(yàn)過程中樣品之間的污染和避免擴(kuò)增產(chǎn)物的污染。 二、適用范圍 本指導(dǎo)原則適用于核酸擴(kuò)增法檢測(cè)試劑的注冊(cè)技術(shù)審查，其他類核酸檢測(cè)試劑可參照相關(guān)內(nèi)容。 本指導(dǎo)原則系對(duì)核酸擴(kuò)增法檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。若該診斷試劑沒有國(guó)家 — 9— 標(biāo)準(zhǔn)品（參考品），則使用企業(yè)參考品，企業(yè)參考品的制備應(yīng)有規(guī)范的質(zhì)量控制程序，以保證產(chǎn)品的安全性、有效性及質(zhì)量可控，其質(zhì)量應(yīng)不低于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品的質(zhì)量。抽樣數(shù)量應(yīng)包括檢驗(yàn)用數(shù)量和留樣數(shù)量。對(duì)定量檢測(cè)試劑，同時(shí)應(yīng)分析其線 性相關(guān)系數(shù)和定量質(zhì)控品檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。半成品檢驗(yàn)，一般使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品（參考品）或經(jīng)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品（參考品）標(biāo)化后的企業(yè)參考品。 分裝及包裝均應(yīng)按照相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程要求進(jìn)行。不同批號(hào)的板條不能混用。對(duì)于定量檢測(cè)試劑，其標(biāo)準(zhǔn)品（或校準(zhǔn)品）溶液應(yīng)具有 量值溯源性。 （三）試劑盒各組分的生產(chǎn) 酶聯(lián)免疫法檢測(cè)試劑主要組分的生產(chǎn)包括酶標(biāo)記物的制備及滴配過程（酶工作液濃度確定）、各種工作溶液的配制、包被酶標(biāo)反應(yīng)板、分裝及包裝等步驟；并通過產(chǎn)品的半成品檢驗(yàn)和成品檢驗(yàn)兩個(gè)質(zhì)控過程來保證其質(zhì)量符合規(guī)定。 （ 3）其他材料 包括試劑瓶標(biāo)簽、粘膠紙、鋁箔袋、襯墊、可密封塑料袋、說明書、干燥劑和包裝外盒等，應(yīng)參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》和《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》建立相應(yīng)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。②吸附能力和精密性采用合適的方法進(jìn)行檢驗(yàn)。 3.化學(xué)原材料 化學(xué)原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括外觀、一般鹽類檢測(cè)、溶液 pH 值 、溶解情況、干燥失重、熾灼殘?jiān)?，均?yīng)符合《中國(guó)生物制品主要原輔材 — 5— 料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（ 2021 年版）》分析純級(jí)別的要求，并且要適合于本企業(yè)的生產(chǎn)。（ 3）酪蛋白： 應(yīng)符合生產(chǎn)所需的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 溶解性： 將牛血清白蛋白配成 10%溶液，在 18 26℃時(shí)，溶解時(shí)間應(yīng)≤ 15 分鐘， pH值應(yīng)為 。無菌試驗(yàn)：將血清直接 37℃放臵 7 天，明亮處觀察，不得出現(xiàn)混濁或 — 4— 沉淀。 （ 5）功能性實(shí)驗(yàn) 功能性實(shí)驗(yàn)是指生物原料用于試劑盒實(shí)際生產(chǎn)中的情況，一般考查使用該原料的試劑盒的靈敏度、特異性和穩(wěn)定性等，并比較其與上批次原料的相關(guān)性。染色后的凝膠用電泳掃描儀分析原料的純度和分子量，純度應(yīng)達(dá)到相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，分子量大小應(yīng)在正確的條帶位臵。主要生物原料若為企業(yè)自己生產(chǎn)，其工藝必須相對(duì)穩(wěn)定；若購(gòu)買，其供應(yīng)商要求相對(duì)固定，不能隨意變更供應(yīng)商，如果主要原料（包括工藝）或其供應(yīng)商有變更，應(yīng)依據(jù)國(guó)家相關(guān)法規(guī)的要求進(jìn)行變更申請(qǐng)。 ：保證試劑使用安全、質(zhì)量穩(wěn)定、工藝可控、檢測(cè)有效。 — 2— 術(shù)人員、儀器設(shè)備以及適宜的生產(chǎn)環(huán)境，獲得《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》；同時(shí)，應(yīng)按照《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行）》的要求建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系，形成文件和記錄，加以實(shí)施并保持有效運(yùn)行；還應(yīng)通過《體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》的考核。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善、科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，其相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。 第二篇：酶聯(lián)免疫法檢測(cè)試劑注冊(cè)技 術(shù)審查指導(dǎo)原則 附件 1 酶聯(lián)免疫法檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 一、前言 本指導(dǎo)原則主要針對(duì)酶聯(lián)免疫類檢測(cè)試劑的主要原材料、生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系、產(chǎn)品質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)提出指導(dǎo)性技術(shù)要求。 （七）定量熒光免疫層析的產(chǎn)品可根據(jù)產(chǎn)品方法學(xué)特點(diǎn)選取適宜的試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)。 （四） FSH 被測(cè)物質(zhì)在體內(nèi)有同功異構(gòu)結(jié)構(gòu)，臨床試驗(yàn)對(duì)比試劑盡可能選擇與考核試劑具有相同溯源性的。 ，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。 互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋，建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告中注明所用試劑特征（如參考區(qū)間或方法學(xué)）。明示出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)促卵泡生成素的最低濃度，或濃度達(dá)到一定數(shù)值時(shí)未發(fā)生鉤狀效應(yīng)。 如樣本濃度超出線性范圍后，若申請(qǐng)人聲 稱樣本可可稀釋后檢測(cè)，應(yīng)明確樣本最大可稀釋倍數(shù)及稀釋液種類。 10.【參考區(qū)間】應(yīng)按照不同性別及女性生理周期，分別說明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說明參考區(qū)間的確定方法。 校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制方法。 9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟 ：溫、濕度條件及樣本復(fù)溫等要求。 8.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容： 明確本產(chǎn)品適用的樣本類型，血液樣本應(yīng)當(dāng)說明對(duì)采血管及抗凝劑的要求，其他樣本應(yīng)說明樣本采集、處理及保存方式。 不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。 對(duì)于多組分試劑應(yīng)明確說明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換，如可互換，則需提供相應(yīng)的性能驗(yàn)證資料。 4.【檢驗(yàn)原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述 5.【主要組成成分】 說明試劑盒包含組成、數(shù)量、濃度或含量等信息。檢驗(yàn)的方法或者原理應(yīng)明確到細(xì)分的具體方法學(xué)，如：促卵泡生成素測(cè)定試劑（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。如有相應(yīng)的國(guó)家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。 GB/T1912021《包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志》 GB/T214152021《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》 YY/T03162021《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》 YY/《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第 1 部分：通用要求》 YY/T11932021促卵泡生成激素（ FSH）定量測(cè)定試劑盒（化學(xué)發(fā)光 免疫分析法）YY/T12132021 促 卵 泡 生 成 素 定 量 標(biāo) 記 免 疫 分 析 試 劑 盒YY/ 2部分：時(shí)間分辨熒光免疫分析定量測(cè)定試劑（盒） GB/T334112021 酶聯(lián)免疫分析試劑盒通則 YY/T11832021 酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)試劑（盒）注：以上標(biāo)準(zhǔn)如有修訂，以最新發(fā)布版本為準(zhǔn) ，應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、檢出限、準(zhǔn)確度、線性、精密度（批內(nèi)精密度、批間精密度）、特異性、穩(wěn)定性等。 《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 16號(hào)）的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。 適的統(tǒng)計(jì)方法，對(duì)于比對(duì)試驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)考核試劑和對(duì)比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及回歸分析，用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和 R2 的形式給出回歸分析的擬合方程，其中： y 是考核試劑結(jié)果， x 是對(duì)比試劑結(jié)果， b是方程斜率， a是 y 軸截距， R2 是判定系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出 b的 95%（或 99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外需要關(guān)注對(duì)比試劑說明書中對(duì)樣本的相關(guān)要求，臨床試驗(yàn)用的樣本需同時(shí)滿足考核試劑和對(duì)比試劑的相關(guān)要求。 （如適用），對(duì)檢測(cè)結(jié)果有明顯干擾作用的樣本，如高脂、溶血、黃疸的樣本盡量避免使用。 應(yīng)考慮樣本量的分布，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對(duì)均衡。另外，考核試劑的樣本類型不應(yīng)超越對(duì)比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè)要求，如果選擇了對(duì)比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)進(jìn)行不同樣本類型之間的臨床對(duì) 比驗(yàn)證試驗(yàn)。 試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和對(duì)比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn)，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)、溯源性、參考區(qū)間、線性范圍等相同的同類試劑作為對(duì)比試劑。下面僅對(duì)臨床試驗(yàn)