【正文】 也是同樣的情況。樣的情況。 青霉素的抗菌作用青霉素的抗菌作用 (zu242。y242。ng)就是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合就是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價(jià)鍵成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價(jià)鍵 ， 從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。第四十 頁 ，共五十三 頁 。2．非共價(jià)鍵的相互作用：．非共價(jià)鍵的相互作用： ? 化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價(jià)鍵，保持藥化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價(jià)鍵，保持藥物與生物靶點(diǎn)的持久性結(jié)合，對于殺滅病原微生物和腫瘤細(xì)胞物與生物靶點(diǎn)的持久性結(jié)合，對于殺滅病原微生物和腫瘤細(xì)胞往往是理想的。而對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來說，藥物和受體間往往是理想的。而對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來說，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時(shí)間內(nèi)持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時(shí)間內(nèi)持續(xù)。持續(xù)。? 藥物和相應(yīng)受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，藥物和相應(yīng)受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，這些力對于形成的藥物和受體復(fù)合物來說已足夠牢固和穩(wěn)定這些力對于形成的藥物和受體復(fù)合物來說已足夠牢固和穩(wěn)定(wěnd236。ng)，使其不太易于從作用部位除去。，使其不太易于從作用部位除去。 第四十一 頁 ，共五十三 頁 。帶有電荷帶有電荷 (di224。nh232。)的蛋白多肽鏈的蛋白多肽鏈 …第四十二 頁 ，共五十三 頁 。?藥物藥物 受體之間形成受體之間形成(x237。ngch233。ng)的這種離子的這種離子鍵的結(jié)合，是非共價(jià)鍵的結(jié)合，是非共價(jià)鍵中最強(qiáng)的一種，是鍵中最強(qiáng)的一種，是藥物受體復(fù)合物形成藥物受體復(fù)合物形成(x237。ngch233。ng)過程中的第過程中的第一個(gè)結(jié)合點(diǎn)。其他尚一個(gè)結(jié)合點(diǎn)。其他尚有多種非共價(jià)鍵形式有多種非共價(jià)鍵形式，在藥物，在藥物 受體相互受體相互作用過程中起著重要作用過程中起著重要的作用。的作用。 第四十三 頁 ，共五十三 頁 。? 受體大多是蛋白質(zhì)。若一個(gè)藥物分子結(jié)構(gòu)受體大多是蛋白質(zhì)。若一個(gè)藥物分子結(jié)構(gòu) (fēn zǐ ji233。 ɡ242。u)中的電荷分布正中的電荷分布正好與其特定受體區(qū)域相適應(yīng)，那么好與其特定受體區(qū)域相適應(yīng)，那么– 藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）產(chǎn)藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）產(chǎn)生生 靜電引力靜電引力 。– 藥物的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產(chǎn)生藥物的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產(chǎn)生靜電引力靜電引力 。– 當(dāng)接近到一定程度時(shí)，分子的其余部分還能與受體通過分子間普遍存在當(dāng)接近到一定程度時(shí)，分子的其余部分還能與受體通過分子間普遍存在的的 范德華引力范德華引力 相互吸引，這樣藥物與受體就結(jié)合形成相互吸引，這樣藥物與受體就結(jié)合形成 復(fù)合物復(fù)合物 。 第四十四 頁 ，共五十三 頁 。局部麻醉藥分子局部麻醉藥分子 (fēnzǐ)與受體相互作用模型與受體相互作用模型 …… 第四十五 頁 ，共五十三 頁 。四、藥物與受體相互作用的立體四、藥物與受體相互作用的立體 (l236。tǐ)效應(yīng)效應(yīng)? 由蛋白質(zhì)組成由蛋白質(zhì)組成 (zǔ ch233。nɡ)的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。在藥的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。在藥物與受體的各原子或基團(tuán)間相互作用時(shí)，作用的原子或基團(tuán)物與受體的各原子或基團(tuán)間相互作用時(shí)，作用的原子或基團(tuán)間的距離對于相互的引力有重要的影響。間的距離對于相互的引力有重要的影響。? 藥物中藥物中 官能團(tuán)間的距離官能團(tuán)間的距離 ， 手征性中心手征性中心 及及 取代基空間排列取代基空間排列 的改變，的改變，均能強(qiáng)烈地影響藥物受體復(fù)合物的互補(bǔ)性，從而影響藥物和受體的均能強(qiáng)烈地影響藥物受體復(fù)合物的互補(bǔ)性，從而影響藥物和受體的結(jié)合。結(jié)合。第四十六 頁 ，共五十三 頁 。? 由于受體和藥物都是三維實(shí)體，也導(dǎo)致了藥物的立體異構(gòu)，即由于受體和藥物都是三維實(shí)體，也導(dǎo)致了藥物的立體異構(gòu)，即 幾何幾何異構(gòu)異構(gòu) 和和 光學(xué)異構(gòu)光學(xué)異構(gòu) 對藥物活性有較大的影響對藥物活性有較大的影響 (yǐngxiǎng)。– 幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異，如順、反產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異，如順、反式已烯雌酚的例子。式已烯雌酚的例子。第四十七 頁 ，共五十三 頁 。– 光學(xué)異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個(gè)對映體除了將偏振光向不同的光學(xué)異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個(gè)對映體除了將偏振光向不同的方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。但其生理方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。但其生理 (shēnglǐ)活活性則有不同的情況。性則有不同的情況。252。有些藥物光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。252。但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如 D（） 異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比 L（ +） 異丙基腎上腺素強(qiáng) 800倍。第四十八 頁 ，共五十三 頁 。252。藥物中光學(xué) (guāngxu233。)異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時(shí)的較高的立體要求。一般認(rèn)為，這類藥物需要通過三點(diǎn)與受體結(jié)合，如圖 128中 D（ ）腎上腺素通過下列三個(gè)基團(tuán)與受體在三點(diǎn)結(jié)合： 1）氨基； 2）苯環(huán)及其二個(gè)酚羥基； 3）側(cè)鏈上的醇羥基。而 L異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合。第四十九 頁 ，共五十三 頁 。252。有一些藥物，左旋體和右旋體的生物 (shēngw249。)活性類型都不一樣，如扎考必利（ Zacopride）是通過拮抗 5HT3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。深入地研究證明，（ R） 異構(gòu)體為 5HT3受體的拮抗劑，而（ S） 異構(gòu)體則為 5HT3受體的激動(dòng)劑。 第五十 頁 ，共五十三 頁 。252。除了藥物受體對藥物的光學(xué)活性有選擇性外，由于生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對藥物進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布和排泄過程，均有立體選擇性地優(yōu)先通過與結(jié)合的情況，可導(dǎo)致藥效上的差別。胃腸道對 D葡萄糖， L氨基酸， L甲氨蝶呤和 L（ +）抗壞血酸等有立體選擇性，可優(yōu)先吸收，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。在藥物代謝 (d224。ixi232。)過程中代謝 (d224。ixi232。)酶對藥物的立體選擇性也可導(dǎo)致代謝 (d224。ixi232。)差異，代謝 (d224。ixi232。)酶多為光學(xué)活性的大分子。可導(dǎo)致代謝 (d224。ixi232。)速率和藥效、毒性的差異。第五十一 頁 ，共五十三 頁 。原理原理 (yu225。nlǐ)講授完畢講授完畢第五十二 頁 ，共五十三 頁 。內(nèi)容 (n232。ir243。ng)總結(jié)第四 講 新 藥 開 發(fā) 原理。構(gòu)效關(guān)系的研究是 藥 物 設(shè)計(jì) 的基 礎(chǔ) 。改 變藥 物的結(jié) 構(gòu)（先 導(dǎo) 化合物的 優(yōu) 化）。理想的 藥 物必 須 具有高度的 選擇 性和特異性。由蛋白 質(zhì)組 成的受體，有一定的三 維 空 間 (sānw233。ikōngjiān)結(jié) 構(gòu)。幾何異構(gòu)體的理化性 質(zhì) 和生理活性都有 較 大的差異，如 順 、反式已 烯 雌酚的例子第五十三 頁 ，共五十三 頁 。