【正文】 也是同樣的情況。樣的情況。 青霉素的抗菌作用青霉素的抗菌作用 (zu242。y242。ng)就是由于它能和細菌細胞壁生物合就是由于它能和細菌細胞壁生物合成中的轉肽酶生成共價鍵成中的轉肽酶生成共價鍵 ， 從而使轉肽酶失活。第四十 頁 ，共五十三 頁 。2．非共價鍵的相互作用：．非共價鍵的相互作用： ? 化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價鍵，保持藥化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價鍵，保持藥物與生物靶點的持久性結合，對于殺滅病原微生物和腫瘤細胞物與生物靶點的持久性結合，對于殺滅病原微生物和腫瘤細胞往往是理想的。而對于中樞神經系統(tǒng)藥物來說，藥物和受體間往往是理想的。而對于中樞神經系統(tǒng)藥物來說，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時間內持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時間內持續(xù)。持續(xù)。? 藥物和相應受體間的結合通常建立在離子鍵或更弱的結合力上，藥物和相應受體間的結合通常建立在離子鍵或更弱的結合力上，這些力對于形成的藥物和受體復合物來說已足夠牢固和穩(wěn)定這些力對于形成的藥物和受體復合物來說已足夠牢固和穩(wěn)定(wěnd236。ng)，使其不太易于從作用部位除去。，使其不太易于從作用部位除去。 第四十一 頁 ，共五十三 頁 。帶有電荷帶有電荷 (di224。nh232。)的蛋白多肽鏈的蛋白多肽鏈 …第四十二 頁 ，共五十三 頁 。?藥物藥物 受體之間形成受體之間形成(x237。ngch233。ng)的這種離子的這種離子鍵的結合，是非共價鍵的結合，是非共價鍵中最強的一種，是鍵中最強的一種，是藥物受體復合物形成藥物受體復合物形成(x237。ngch233。ng)過程中的第過程中的第一個結合點。其他尚一個結合點。其他尚有多種非共價鍵形式有多種非共價鍵形式，在藥物，在藥物 受體相互受體相互作用過程中起著重要作用過程中起著重要的作用。的作用。 第四十三 頁 ，共五十三 頁 。? 受體大多是蛋白質。若一個藥物分子結構受體大多是蛋白質。若一個藥物分子結構 (fēn zǐ ji233。 ɡ242。u)中的電荷分布正中的電荷分布正好與其特定受體區(qū)域相適應，那么好與其特定受體區(qū)域相適應，那么– 藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負電荷（或部分負電荷）產藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負電荷（或部分負電荷）產生生 靜電引力靜電引力 。– 藥物的負電荷（或部分負電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產生藥物的負電荷（或部分負電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產生靜電引力靜電引力 。– 當接近到一定程度時，分子的其余部分還能與受體通過分子間普遍存在當接近到一定程度時，分子的其余部分還能與受體通過分子間普遍存在的的 范德華引力范德華引力 相互吸引，這樣藥物與受體就結合形成相互吸引，這樣藥物與受體就結合形成 復合物復合物 。 第四十四 頁 ，共五十三 頁 。局部麻醉藥分子局部麻醉藥分子 (fēnzǐ)與受體相互作用模型與受體相互作用模型 …… 第四十五 頁 ，共五十三 頁 。四、藥物與受體相互作用的立體四、藥物與受體相互作用的立體 (l236。tǐ)效應效應? 由蛋白質組成由蛋白質組成 (zǔ ch233。nɡ)的受體，有一定的三維空間結構。在藥的受體，有一定的三維空間結構。在藥物與受體的各原子或基團間相互作用時，作用的原子或基團物與受體的各原子或基團間相互作用時，作用的原子或基團間的距離對于相互的引力有重要的影響。間的距離對于相互的引力有重要的影響。? 藥物中藥物中 官能團間的距離官能團間的距離 ， 手征性中心手征性中心 及及 取代基空間排列取代基空間排列 的改變，的改變，均能強烈地影響藥物受體復合物的互補性，從而影響藥物和受體的均能強烈地影響藥物受體復合物的互補性，從而影響藥物和受體的結合。結合。第四十六 頁 ，共五十三 頁 。? 由于受體和藥物都是三維實體，也導致了藥物的立體異構，即由于受體和藥物都是三維實體，也導致了藥物的立體異構，即 幾何幾何異構異構 和和 光學異構光學異構 對藥物活性有較大的影響對藥物活性有較大的影響 (yǐngxiǎng)。– 幾何異構是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導致分子內旋轉受到限制而幾何異構是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導致分子內旋轉受到限制而產生的。幾何異構體的理化性質和生理活性都有較大的差異，如順、反產生的。幾何異構體的理化性質和生理活性都有較大的差異，如順、反式已烯雌酚的例子。式已烯雌酚的例子。第四十七 頁 ，共五十三 頁 。– 光學異構分子中存在手性中心，兩個對映體除了將偏振光向不同的光學異構分子中存在手性中心，兩個對映體除了將偏振光向不同的方向旋轉外，有著相同的物理性質和化學性質。但其生理方向旋轉外，有著相同的物理性質和化學性質。但其生理 (shēnglǐ)活活性則有不同的情況。性則有不同的情況。252。有些藥物光學異構體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。252。但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如 D（） 異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比 L（ +） 異丙基腎上腺素強 800倍。第四十八 頁 ，共五十三 頁 。252。藥物中光學 (guāngxu233。)異構體生理活性的差異反映了藥物與受體結合時的較高的立體要求。一般認為，這類藥物需要通過三點與受體結合，如圖 128中 D（ ）腎上腺素通過下列三個基團與受體在三點結合： 1）氨基； 2）苯環(huán)及其二個酚羥基； 3）側鏈上的醇羥基。而 L異構體只能有兩點結合。第四十九 頁 ，共五十三 頁 。252。有一些藥物，左旋體和右旋體的生物 (shēngw249。)活性類型都不一樣，如扎考必利（ Zacopride）是通過拮抗 5HT3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。深入地研究證明，（ R） 異構體為 5HT3受體的拮抗劑，而（ S） 異構體則為 5HT3受體的激動劑。 第五十 頁 ，共五十三 頁 。252。除了藥物受體對藥物的光學活性有選擇性外，由于生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對藥物進入機體后的吸收、分布和排泄過程，均有立體選擇性地優(yōu)先通過與結合的情況，可導致藥效上的差別。胃腸道對 D葡萄糖， L氨基酸， L甲氨蝶呤和 L（ +）抗壞血酸等有立體選擇性，可優(yōu)先吸收，主動轉運。在藥物代謝 (d224。ixi232。)過程中代謝 (d224。ixi232。)酶對藥物的立體選擇性也可導致代謝 (d224。ixi232。)差異，代謝 (d224。ixi232。)酶多為光學活性的大分子?？蓪е麓x (d224。ixi232。)速率和藥效、毒性的差異。第五十一 頁 ，共五十三 頁 。原理原理 (yu225。nlǐ)講授完畢講授完畢第五十二 頁 ，共五十三 頁 。內容 (n232。ir243。ng)總結第四 講 新 藥 開 發(fā) 原理。構效關系的研究是 藥 物 設計 的基 礎 。改 變藥 物的結 構（先 導 化合物的 優(yōu) 化）。理想的 藥 物必 須 具有高度的 選擇 性和特異性。由蛋白 質組 成的受體，有一定的三 維 空 間 (sānw233。ikōngjiān)結 構。幾何異構體的理化性 質 和生理活性都有 較 大的差異，如 順 、反式已 烯 雌酚的例子第五十三 頁 ，共五十三 頁 。