【正文】 異性是指藥物對疾病的某一生理、生化過程有特定的作用，此即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合。nb225。nb225。第二十九 頁 ，共五十三 頁 。? 近年來，酶抑制劑研究比較活躍的領(lǐng)域有：– 降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ ACE）抑制劑，腎素抑制劑，調(diào)血脂藥HMGCoA還原酶抑制劑– 非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧化酶 2（ COX2）抑制劑，抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑– 抗前列腺增生治療藥中的 5a還原酶抑制劑等– 一氧化氮 (NO)作為生物體內(nèi)的重要信使分子和效應(yīng)分子，在心血管、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)方面具有重要的生理功能。ng)的重要組成部分，保持著生物體中細(xì)胞與細(xì)胞間的有效聯(lián)系。– 作用于作用于 Ca2+通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等 ，如如 硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 – 作用于作用于 K+通道的藥物主要為通道的藥物主要為 K+ATP酶的激活劑和拮抗劑，如治療酶的激活劑和拮抗劑，如治療II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲為型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲為 K+通道的拮抗劑；而尼可地通道的拮抗劑；而尼可地爾和吡那地爾為爾和吡那地爾為 K+通道的激活劑，主要用于高血壓、心絞痛的治療。因此，可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶，利用無限增殖所引起的。y242。第三十五 頁 ，共五十三 頁 。2．藥效學(xué)時(shí)相：．藥效學(xué)時(shí)相： ? 結(jié)構(gòu)特異性藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物有機(jī)小分子經(jīng)吸收、分布到達(dá)其結(jié)構(gòu)特異性藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物有機(jī)小分子經(jīng)吸收、分布到達(dá)其作用的生物靶點(diǎn)后，與受體生物大分子相互作用的結(jié)果。h233。1．共價(jià)鍵結(jié)合．共價(jià)鍵結(jié)合 (ji233。? 具有高張力的四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物如具有高張力的四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物如 ββ 內(nèi)酰胺類抗生素也是同內(nèi)酰胺類抗生素也是同樣的情況。而對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來說，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時(shí)間內(nèi)持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時(shí)間內(nèi)持續(xù)。)的蛋白多肽鏈的蛋白多肽鏈 …第四十二 頁 ，共五十三 頁 。的作用。– 當(dāng)接近到一定程度時(shí)，分子的其余部分還能與受體通過分子間普遍存在當(dāng)接近到一定程度時(shí)，分子的其余部分還能與受體通過分子間普遍存在的的 范德華引力范德華引力 相互吸引，這樣藥物與受體就結(jié)合形成相互吸引，這樣藥物與受體就結(jié)合形成 復(fù)合物復(fù)合物 。間的距離對于相互的引力有重要的影響。式已烯雌酚的例子。252。第四十九 頁 ，共五十三 頁 。胃腸道對 D葡萄糖， L氨基酸， L甲氨蝶呤和 L（ +）抗壞血酸等有立體選擇性，可優(yōu)先吸收，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。ixi232。內(nèi)容 (n232。幾何異構(gòu)體的理化性 質(zhì) 和生理活性都有 較 大的差異，如 順 、反式已 烯 雌酚的例子第五十三 頁 ，共五十三 頁 。改 變藥 物的結(jié) 構(gòu)（先 導(dǎo) 化合物的 優(yōu) 化）。)速率和藥效、毒性的差異。ixi232。深入地研究證明，（ R） 異構(gòu)體為 5HT3受體的拮抗劑，而（ S） 異構(gòu)體則為 5HT3受體的激動(dòng)劑。藥物中光學(xué) (guāngxu233。但其生理 (shēnglǐ)活活性則有不同的情況。? 由于受體和藥物都是三維實(shí)體，也導(dǎo)致了藥物的立體異構(gòu)，即由于受體和藥物都是三維實(shí)體，也導(dǎo)致了藥物的立體異構(gòu)，即 幾何幾何異構(gòu)異構(gòu) 和和 光學(xué)異構(gòu)光學(xué)異構(gòu) 對藥物活性有較大的影響對藥物活性有較大的影響 (yǐngxiǎng)。tǐ)效應(yīng)效應(yīng)? 由蛋白質(zhì)組成由蛋白質(zhì)組成 (zǔ ch233。若一個(gè)藥物分子結(jié)構(gòu) (fēn zǐ ji233。ngch233。使其不太易于從作用部位除去。ng)就是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合就是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價(jià)鍵成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價(jià)鍵 ， 從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。? 某些某些 有機(jī)磷殺蟲藥有機(jī)磷殺蟲藥 、 膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑 和和 烷化劑類抗腫瘤藥烷化劑類抗腫瘤藥 都都是通過與其是通過與其 (yǔq237。下面討論藥物與受體間可能產(chǎn)生的幾種化學(xué)鍵的是不可逆的。 第三十七 頁 ，共五十三 頁 。一個(gè)藥物結(jié)構(gòu)改變而引起療效的差異，很可能 (kěn233。藥物的作用必須考慮影響藥物療效的兩個(gè)基本因素，一個(gè)是藥物到達(dá)作用部位的濃度，以藥物作用的療效的兩個(gè)基本因素，一個(gè)是藥物到達(dá)作用部位的濃度，以藥物作用的動(dòng)力學(xué)時(shí)相（動(dòng)力學(xué)時(shí)相（ pharmacokiic phase）） 來描述。? 以已知的抗腫瘤藥物為先導(dǎo)，以以已知的抗腫瘤藥物為先導(dǎo)，以 DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗癌藥物也為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗癌藥物也正在開展。 第三十三 頁 ，共五十三 頁 。njiū)近年來進(jìn)展較快。)有關(guān)的 NOS抑制劑的研究已成為近年來生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)研究的前沿領(lǐng)域之一。? 酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。? 近年來， 受體的亞型 及 新受體 不斷被發(fā)現(xiàn)和克隆表達(dá)，有關(guān)它們的生化、生理、藥理性質(zhì)也相繼被闡明，為 新藥的設(shè)計(jì)和研究 提供了更準(zhǔn)確的靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)和 降低藥物毒副作用 作出了很大的貢獻(xiàn)。i)偶聯(lián)型受體－ G蛋白 (d224。ng)于受體的新藥問世，其中絕大多數(shù)是 GPCR（ G蛋白偶聯(lián)的受體） 的激動(dòng)劑或拮抗劑。h233。ow249。 磺 胺藥 物的制菌作用是離子和分子的 總 效 應(yīng) 。 （ 2） 與 受體 結(jié) 合、相互作用需要離子型 。o xi224。? 　? 　　第十四 頁 ，共五十三 頁 。)的P（脂水分配系數(shù)）必須 (b236。? 藥 物 結(jié)構(gòu)決 定 藥 物的理化性 質(zhì) ，理化性 質(zhì) 影 響藥 物的有效 濃 度，從 而影 響 活性（如： 青 霉素）。 有的 藥 物 雖 易 轉(zhuǎn)運(yùn) 到 達(dá) 作用部位，但 與 受體嵌和 不良 ,同 樣療 效不佳 (與結(jié)構(gòu)類 型、立體 結(jié)構(gòu)關(guān) 系密切 )。 本 節(jié) 重點(diǎn) 討論藥 物 結(jié)構(gòu)對藥 效的影 響 。lǐ x236。)的化 學(xué)結(jié)構(gòu) 及特 異 (t232。 (404頁 ) 例如 (l236。? 根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式 (fāngsh236。? 隨著生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀(jì)后半期的迅速發(fā)展，隨著生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀(jì)后半期的迅速發(fā)展， 定量構(gòu)效定量構(gòu)效關(guān)系關(guān)系 、 合理藥物設(shè)計(jì)合理藥物設(shè)計(jì) 、 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) 、 組合化學(xué)組合化學(xué) 、 高高通量篩選通量篩選 (shāixuǎn)等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，基因技術(shù)被應(yīng)用到等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，基因技術(shù)被應(yīng)用到新藥的研究之中，新藥設(shè)計(jì)學(xué)也應(yīng)運(yùn)而生。但它的不可預(yù)見性和盲靠這種方法發(fā)現(xiàn)了大批治療藥物。? 半個(gè)世紀(jì)之前，人們對在細(xì)胞水平和分子水平上的生命現(xiàn)半個(gè)世紀(jì)之前，人們對在細(xì)胞水平和分子水平上的生命現(xiàn)象了解甚少，尋找新藥的方法多是基于經(jīng)驗(yàn)和嘗試，主要象了解甚少，尋找新藥的方法多是基于經(jīng)驗(yàn)和嘗試，主要是通過大量化合物的篩選與偶然發(fā)現(xiàn)。第二 頁 ，共五十三 頁 。藥物藥物 (y224。 第六 頁 ，共五十三 頁 。ng)方式將藥