【正文】 理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效。1. 以受體為靶點(diǎn)以受體為靶點(diǎn)? 藥物與受體結(jié)合 (ji233。)并產(chǎn)生藥理效應(yīng)的生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的 生物靶點(diǎn) 。一、藥物一、藥物 (y224。o xi224。 事 實(shí) 上， 許 多 較 好的磺 胺藥 （ SD、 SMZ等）的 解離常 數(shù) 均在 6~ 間 。? 例如 ： 磺 胺 (hu225。 （ 1） 穿 過 生物膜需要脂溶性的分子型 。 分子的 結(jié)構(gòu) 取代 基 對(duì) 脂水分配系 數(shù) P 影 響 ： 基 團(tuán) P 值引入 ： 羥 基 5~150倍 脂 氨 基 2~100倍 鹵 素原 子 (yu225。例如： 抗精神失常 藥 藥 名 R 脂溶性 藥 效 異 丙 嗪 H 鎮(zhèn) 靜 氯 丙 嗪 C l 抗精神失常 三 氟 丙 嗪 CF3 強(qiáng)效抗精神失常 改 變藥 物的 結(jié)構(gòu) （先 導(dǎo) 化合物的 優(yōu) 化）， 可改 變 其 脂溶性（易透 過 血 腦屏 障 達(dá) 有效 濃 度） ， 從 而 改 變 了 藥 物的作用 ，或 影 響 了 藥 效 (y224。)穿過(chuān ɡu242。? 口服藥物　　 強(qiáng) 親 水性或強(qiáng) 親 脂性都 將顯 著降低 藥 效或無效 。 d224。sh236。o)是? 溶解度 、 分配系 數(shù) 、 解離度 。? 以上的一系列 過 程均 與藥 物的理化性 質(zhì) 有 關(guān) 。? (二）理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響? 口服 給藥時(shí) ， 藥 物由胃 腸 道吸收， 進(jìn) 入血液 。 有的 藥 物體外 試驗(yàn) 具有強(qiáng)烈活性（符合受體要求），但體 內(nèi) 幾乎無效，說 明其 結(jié)構(gòu)并 不一定具有 轉(zhuǎn)運(yùn)過 程 所要求的最合適的理化 參數(shù) ，無法接近作用部位，故 體 內(nèi) 幾乎無效 (藥 效 與 理化性 質(zhì) 有 關(guān) )。w232。 構(gòu)效關(guān)系的研究是藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。 三 . 藥 物 設(shè) 計(jì) 目 的 ： 提高 尋 找 (x 藥 物 結(jié)構(gòu)? 決定 物理性 質(zhì) (w249。 通常需 與 機(jī)體 內(nèi) 三 維結(jié)構(gòu) 的受體 契合而 產(chǎn) 生 藥 理效 應(yīng) 。y236。 根據(jù)藥物的作用 (zu242。 一般 認(rèn)為 是通 過 物理化 學(xué)過 程起作用，稍改 變 其 結(jié)構(gòu) 化 學(xué)結(jié)構(gòu) ， 對(duì)藥 理作用的影 響 不明 顯 。如全身麻醉藥（氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等），其作用主要受藥物的 脂水（氣）分配系數(shù) 的影響。)作用的生物學(xué)基礎(chǔ)作用的生物學(xué)基礎(chǔ)第五 頁 ，共五十三 頁 。新藥不斷問世，為世界制藥工業(yè)帶來了勃勃生機(jī)。n)新藥的途徑新藥的途徑 …第三 頁 ，共五十三 頁 。)消耗，發(fā)現(xiàn)新藥的成功率越消耗，發(fā)現(xiàn)新藥的成功率越來越低，促使人們發(fā)展具有較高預(yù)測(cè)性的更合理的研究方來越低，促使人們發(fā)展具有較高預(yù)測(cè)性的更合理的研究方法。? 靠這種方法發(fā)現(xiàn)了大批治療藥物。第四講第四講 新藥新藥 (xīn y224。是通過大量化合物的篩選與偶然發(fā)現(xiàn)。d224。發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) (fāxi224。? 近十年來，新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，優(yōu)良的近十年來，新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，優(yōu)良的新藥不斷問世，為世界制藥工業(yè)帶來了勃勃生機(jī)。ow249。– 非特異性結(jié)構(gòu)藥物的藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少，主要受 藥物的理化性質(zhì) 的影響。 藥物的構(gòu)效關(guān)系、藥物作用方式 構(gòu) 效 關(guān) 系（ SAR） —— 藥 物的化 學(xué)結(jié)構(gòu)與 活性的 關(guān) 系 藥 物 從給藥 到 產(chǎn) 生 藥 效的 過 程可分 為 藥劑 相、 藥 物 動(dòng) 力相和 藥 效相三 個(gè)階 段， 藥 物的 結(jié)構(gòu)對(duì) 每一相都 產(chǎn) 生重要影 響 ， 1 . 非特異性結(jié)構(gòu)藥物 其 藥 理作用主要受 藥 物理化性 質(zhì) 的影 響 ， 與 化 學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān) 系 較 小。)： 全麻 藥 。 2. 特異性結(jié)構(gòu)藥物 （多 數(shù)藥 物） 其 藥 理作用依 賴 于 藥 物特 異 (t232。)的空 間結(jié)構(gòu) 。 第八 頁 ，共五十三 頁 。) 結(jié)構(gòu)類 型 化 學(xué) 性 質(zhì) 立體 結(jié)構(gòu) 影響 決定 非特 異 性 結(jié)構(gòu)藥 物 特 異 性 結(jié)構(gòu)藥 物 生物活性 第九 頁 ，共五十三 頁 。 （ 2）探索性 研 究 —— 尋 找新的先 導(dǎo) 化合物或 設(shè)計(jì) 新的分子 結(jié)構(gòu) 。 化 學(xué)結(jié)構(gòu)與藥 效 關(guān) 系（一） 藥物產(chǎn)生藥效的決定性因素 1. 首先必 須 以一定的 濃 度（有效 濃 度）到 達(dá) 作用部位 (b249。 這兩個(gè) 因素都 與藥 物的化 學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān) 系密切， 是 構(gòu) 效 關(guān) 系 研 究的重要 內(nèi) 容。u)%無效原因第十一 頁