20xx年醫(yī)學(xué)專題—第四章-新藥研究概論(二)-全文預(yù)覽
【正文】 二氫蠅蕈堿(Dihydromuscimol，4101)和硫代蠅蕈堿(Thiomuscimol，4102)是GABA的環(huán)狀類似物，環(huán)中的C＝N鍵是GABA的C＝O鍵電子等排基，環(huán)上的羥基(qiǎngjī)具有一定的酸性，二者的氨基也與GABA的氨基位置相當(dāng)，是GABAA受體的強(qiáng)效激動(dòng)劑。,第三十七頁(yè)，共六十七頁(yè)。,生物電子等排體是指一組可產(chǎn)生相似或相反生物活性并具有相關(guān)物理(w249。n)是指化學(xué)上完全不同的物質(zhì)，在物理性質(zhì)上有很大的相似性，例如：一氧化碳和氮?dú)?，乙烯酮和重氮甲烷?第三十五頁(yè)，共六十七頁(yè)。 分子設(shè)計(jì)中常把鹵素（尤其是F、Cl）原子引入芳香環(huán)上，從而改變了藥代和藥效學(xué)性質(zhì)。ngg242。,第三十三頁(yè)，共六十七頁(yè)。)兩種效應(yīng)：誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)。)，它含有引哚乙胺的結(jié)構(gòu)。)：莫西賽利(Moxisylyte，494)為腎上腺能拮抗劑，是血管擴(kuò)張藥；β腎上腺能激動(dòng)劑異丙腎上腺素(Isoprenaline，495)的苯環(huán)換成萘環(huán)，側(cè)鏈再作適當(dāng)?shù)男揎?，則為β受體阻滯劑普萘洛爾(Propranolol，496)。 組胺的咪唑環(huán)被二苯甲氧基代替，變成苯海拉明，使H1受體激動(dòng)作用轉(zhuǎn)向?yàn)檗卓棺饔?，為抗過(guò)敏藥；4甲基咪唑的側(cè)鏈修飾成，如西咪替丁的長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)，則由H2受體激動(dòng)劑變成具有抗消化道潰瘍作用的H2受體拮抗劑。 例如：青霉素和頭孢菌素類抗生素分子中引入大體積基團(tuán)，會(huì)阻斷β內(nèi)酰胺酶對(duì)β內(nèi)酰胺環(huán)的水解破壞，提高耐受β內(nèi)酰胺酶的能力。,(五)大基團(tuán)(jī tu225。,第二十七頁(yè)，共六十七頁(yè)。,止咳藥奧昔拉定(Oxeladin，487)和噴托維林(Pentoxyverine，488)分別(fēnbi233。,抗菌藥培氟沙星(Pefloxacin，484)經(jīng)環(huán)合到8位，得到(d233。,第二十三頁(yè)，共六十七頁(yè)。,第二十二頁(yè)，共六十七頁(yè)。 hu225。,第二十一頁(yè)，共六十七頁(yè)。,第二十頁(yè)，共六十七頁(yè)。,在分子中加入乙烯基或多乙烯基，根據(jù)插烯規(guī)則(vinylogy principle)在分子AB之間插入一個(gè)或多個(gè)乙烯基制成插烯物A(CH＝CH)nB，n為1，2或3，或A與B處于苯環(huán)的鄰位或?qū)ξ?，此時(shí)，在電性分布上，A同B猶如(y243。,雙鍵作為功能基比相應(yīng)的飽和烷基有較強(qiáng)的生物活性，例如：含不飽和鍵的巴比妥類藥物的催眠作用強(qiáng)于相應(yīng)的飽和化合物。,(三)引入烯鍵,生物活性分子中引入雙鍵包括兩個(gè)方面：一是在飽和碳鏈上引入雙鍵，另一是形成插烯物(vinylogues)。r,烷基(w225。 全身麻醉藥、揮發(fā)性殺蟲(chóng)藥和表面活性物質(zhì)等結(jié)構(gòu)非特異性藥物，隨碳原子數(shù)的增加活性有規(guī)律地增高，達(dá)到最高活性后，再增加碳原子數(shù)則活性降低(ji224。,苯并咪唑類血栓素A2受體拮抗劑(477)對(duì)亞甲基的變換則非常敏感(mǐngǎn)， 例如:當(dāng)n=0, IC50=1700nmol/L。,擬三肽對(duì)受體的結(jié)合作用與環(huán)的大小相關(guān)，但并不完全(w225。 α甲基色氨酸的氨基被環(huán)烷氧羰基?；?，羧基將苯乙胺?；?，所得到的擬三肽(476)，對(duì)受體的結(jié)合作用(zu242。,第十頁(yè)，共六十七頁(yè)。n),同系物原理最早始于有機(jī)化學(xué)，在藥物化學(xué)中該原理的含義相同，即分子間的差異只是亞甲基的數(shù)目不同。xiē)都是局部變換和修飾的內(nèi)容。,第七頁(yè)，共六十七頁(yè)。,五環(huán)系嗎啡(ma fēi)(469) 四環(huán)系嗎啡(ma fēi)喃(470),三環(huán)系苯并嗎啡烷(471) 二環(huán)系派替啶(472),第六頁(yè)，共六十七頁(yè)。ch233。,第四頁(yè)，共六十七頁(yè)。,第三頁(yè)，共六十七頁(yè)。,第二頁(yè)，共六十七頁(yè)。 例如:可能因?yàn)榛钚圆粔驈?qiáng)，選擇性作用不高，生物利用(l236。,一、引 言,由于先導(dǎo)化合物只提供一種具有特定藥理作用的新結(jié)構(gòu)類型，作為線索物質(zhì)，往往存在藥學(xué)、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)的缺點(diǎn)或不足，存在不良反應(yīng)而不能臨床使用，需要對(duì)先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或修飾，以優(yōu)化上述性質(zhì)。 迄今所用的優(yōu)化方法大都是經(jīng)驗(yàn)性的操作，通過(guò)這樣的化學(xué)操作和生物評(píng)價(jià)，可能發(fā)現(xiàn)決定藥理作用的藥效團(tuán)。 此外，先導(dǎo)物的優(yōu)化也有出于專利保護(hù)的考慮。 結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的先導(dǎo)物用簡(jiǎn)化的方法，即將復(fù)雜結(jié)構(gòu)的化舍物解體成小片分子，即設(shè)計(jì)剖裂物； 分子大小適中的化合物則效仿原化合物的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)類似物； 將兩個(gè)相同或不同活性的分子綴合在一起，形成孿生藥物或拼合物。 簡(jiǎn)化的過(guò)程(gu242。,第五頁(yè)，共六十七頁(yè)。o)團(tuán)，并合成了MK329(474)其活性強(qiáng)于曲林菌素100000倍，選擇性高，作用時(shí)間長(zhǎng)，且可口服。 包括：改變分子的大小，增加或減少飽和碳原子數(shù)的同系化合物，引人雙鍵的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或變換功能基或有空間障礙的大體積基團(tuán)，鏈狀化合物變成環(huán)狀物，環(huán)狀分子開(kāi)環(huán)成鏈狀物，柔性剛性分子的變換，基團(tuán)的位置或方向的變換，分子的電荷分布或狀態(tài)的變換等，這些(zh232。nhu224。烷基鏈的增長(zhǎng)(zēngzhǎng)或縮短，得到活性高或低同系物，這是最常用的設(shè)計(jì)方法。,組成脂環(huán)的碳原子數(shù)不同所構(gòu)成同系物，對(duì)
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