20xx年醫(yī)學(xué)專題—第四章-新藥研究概論(二)-文庫吧
2024-11-16 00:59 本頁面
【正文】 堿樣作用的RNMe3+同系物和神經(jīng)節(jié)阻滯劑R3N+(CH2)nNR3+，活性隨碳原子數(shù)的增加而升高，當(dāng)前者的R為4個(gè)碳原子、后者n為5或6時(shí)活性達(dá)最大值，在一定范圍內(nèi)進(jìn)一步增加碳原于數(shù)，活性變化不顯著。,第十五頁，共六十七頁。,烷基(w225。n jī)鏈碳原子數(shù)的奇數(shù)和偶數(shù)之間對(duì)活性有較大的影響，例如：抗瘧藥6甲氧基8氨基喹啉的烷基鏈，奇數(shù)碳鏈比相鄰的具有偶數(shù)碳鏈的化合物活性高。,第十六頁，共六十七頁。,烷基碳原子數(shù)的變化還會(huì)引起藥理作用的翻轉(zhuǎn)，例如(l236。r)：激動(dòng)和拮抗、興奮和抑制的變化。 去甲腎上腺素氨基NH2的1個(gè)氫原子隨著被甲基、乙基或正丙基代替，升高血壓作用依次減弱， 但若被異丙基或叔丁基代替時(shí)，則為降壓作用. 這可以認(rèn)為烷基的變換導(dǎo)致與不同受體的作用： 伯胺化合物與α腎上腺受體作用， 異丙基和叔丁基化合物與β腎上腺受體結(jié)合， 甲、乙、丙基化合物則同時(shí)與α和β受體結(jié)合。,第十七頁，共六十七頁。,(三)引入烯鍵,生物活性分子中引入雙鍵包括兩個(gè)方面：一是在飽和碳鏈上引入雙鍵，另一是形成插烯物(vinylogues)。 由于雙鍵的引入改變了分子的構(gòu)型和構(gòu)象，分子形狀與飽和化合物有較大的差別，因此(yīncǐ)，生物活性會(huì)有較大的變化。 例如：順式苯丙烯酸具有調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)作用，而相應(yīng)的飽和化合物苯丙酸無此活性。,第十八頁，共六十七頁。,雙鍵作為功能基比相應(yīng)的飽和烷基有較強(qiáng)的生物活性，例如：含不飽和鍵的巴比妥類藥物的催眠作用強(qiáng)于相應(yīng)的飽和化合物。 烯鍵的引入使分子(fēnzǐ)的剛性增加，會(huì)改變物理化學(xué)性質(zhì)。與雙鍵相連不同的基團(tuán)會(huì)因產(chǎn)生幾何異構(gòu)體而呈現(xiàn)不同的生物活性。,第十九頁，共六十七頁。,在分子中加入乙烯基或多乙烯基，根據(jù)插烯規(guī)則(vinylogy principle)在分子AB之間插入一個(gè)或多個(gè)乙烯基制成插烯物A(CH＝CH)nB，n為1，2或3，或A與B處于苯環(huán)的鄰位或?qū)ξ唬藭r(shí)，在電性分布上，A同B猶如(y243。ur)直接相連，往往可獲得相似或活性更強(qiáng)的藥物。 A與B被乙烯基或共軛多烯分開，空間距離加長(zhǎng)，也會(huì)對(duì)活性產(chǎn)生很大的影響。,第二十頁，共六十七頁。,普魯卡因的插烯物(478)仍有局部麻醉作用。乙氧脲(Ethoxyurea，479)和甘素(Dulcin，480)均為生甜物質(zhì)，后者是前者(qi225。n zhě)的插烯(對(duì)位取代苯)物。,第二十一頁，共六十七頁。,(四)合環(huán)(h233。 hu225。n)和開環(huán),飽和鏈狀化合物合環(huán)(h233。 hu225。n)成環(huán)狀化合物，或環(huán)狀化合物開環(huán)成鏈狀物，是分子設(shè)計(jì)中常見的方法。 由于合環(huán)或開環(huán)，分子的形狀、構(gòu)象和表面積發(fā)生了變化，會(huì)影響與受體的結(jié)合，也會(huì)改變藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。 對(duì)于藥效團(tuán)的三維結(jié)構(gòu)以及重要功能基的立體配置，可用半剛性或合環(huán)的方法，將柔性的先導(dǎo)物“固定”于某個(gè)特定的構(gòu)象，這對(duì)于提高藥理作用和確定藥效構(gòu)象意義是很大的。,第二十二頁，共六十七頁。,N,N二甲基多巴胺(481)是多巴胺受體激動(dòng)劑，在與受體結(jié)合(ji233。h233。)時(shí)，苯環(huán)與胺乙基側(cè)鏈究竟呈怎樣的構(gòu)象配置，可用N，N二甲基5，6二羥基四氫萘(482)和N，N二甲基6，7二羥基四氫萘(483)作為構(gòu)象的限制物，這兩個(gè)化合物代表了柔性的多巴胺分子兩種不同的構(gòu)象。,第二十三頁，共六十七頁。,藥理試驗(yàn)表明(biǎom237。ng)，N，N二甲基6，7二羥基四氫萘活性強(qiáng)于5，6異構(gòu)體，提示多巴胺在與受體結(jié)合時(shí)，苯環(huán)處于特定的空間取向。,第二十四頁，共六十七頁。,抗菌藥培氟沙星(Pefloxacin，484)經(jīng)環(huán)合到8位，得到(d233。 d224。o)OPC7241(485)，再經(jīng)氧原子替換亞甲基，制出氧氟沙星(Ofloxacin，486)，后者的抗菌作用強(qiáng)于培氟沙星。,第二十五頁，共六十七頁。,止咳藥奧昔拉定(Oxeladin，487)和噴托維林(Pentoxyverine，488)分別(fēnbi233。)是開環(huán)和閉環(huán)化合物，前者的二乙基被四亞甲基代替，成為環(huán)戊化合物。,第二十六頁，共六十七頁。,同樣，抗膽堿(dǎn jiǎn)藥曲地碘銨(Tridihexethy1 Iodide，489)的三乙銨基被N甲基吡咯烷代替，成為三環(huán)氯銨(Tricyclamol chloride，490)。,第二十七頁，共六十七頁。,抗瘧藥氯胍和環(huán)氯胍也分別是開環(huán)和閉環(huán)化合物。 開鏈閉環(huán)的變換也會(huì)引起(yǐnqǐ)活性發(fā)生質(zhì)的變化，例如：平喘藥麻黃素(Ephedrine，491)的相應(yīng)環(huán)狀化合物芬美曲秦(Phenmetrazine，492)無平喘作用，為食欲抑制劑。,第二十八頁，共六十七頁。,(五)大基團(tuán)(jī tu225。n)的引入、去除或置換,藥物分子中引入體積較大(ji224。o d224。)的基團(tuán)，會(huì)阻礙與酶或受體的相互作用，導(dǎo)致生物活性改變。 例如：青霉素和頭孢菌素類抗生素分子中引入大體積基團(tuán)，會(huì)阻斷β內(nèi)酰胺酶對(duì)β內(nèi)酰胺環(huán)的水解破壞，提高耐受β內(nèi)酰胺酶的能
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